Las empresas estatales petroleras de Brasil y Venezuela construirán una refinería a un costo de 2500 millones de dólares en Pernambuco, al norte brasileño, informó el miércoles un despacho del servicio oficial de noticias Agencia Brasil.
El presidente Luiz Inacio Lula da Silva dijo que el anunció oficial se realizará durante una visita a Pernambuco del mandatario venezolano, Hugo Chávez, en agosto o septiembre, dijo Agencia Brasil.
La refinería, un proyecto conjunto entre Petróleos de Venezuela SA (PDVSA) y Petrobras, estará ubicada en las afueras de Recife, capital de Pernambuco.
De acuerdo con Agencia Brasil, la refinería será la primera en Pernambuco, procesará crudo pesado y tendrá una capacidad de 250.000 barriles al día. La construcción se llevará dos años y dará empleo a unas 10.000 personas.
Aunque Brasil es un importador neto de crudo, cuenta con una holgada producción de petróleo pesado extraído de la cuenca de Campos, costas afueras en el estado de Río de Janeiro, que no puede procesar por falta de capacidad de refinación.
21-Julio-2005
Kodak recorta más empleos
Por: yahoo.com.mx / Fuente: Reuters / Intélite
Eastman Kodak Co. reportó su tercer trimestre consecutivo con pérdidas y dijo que recortaría más de diez mil empleos adicionales, luego de sus problemas para ajustarse ante el colapso del mercado tradicional de películas fotográficas.
Sin incluir eventos extraordinarios, Kodak presentó una ganancia mucho menor a las estimaciones de Wall Street.
El mayor fabricante mundial de películas fotográficas tuvo pérdidas por 146 millones de dólares, ó 51 centavos por acción, en el segundo trimestre, frente a una ganancia de 136 millones de dólares, ó 46 centavos por acción, de igual período del año pasado.
Los ingresos aumentaron a 3.690 millones de dólares desde los 3.460 millones del año anterior, aunque las ventas de su negocio tradicional de películas y servicios cayeron 15 por ciento a 1.843 millones de dólares.
Sin incluir los costos relacionados con su reestructuración y otros ítemes extraordinarios, Kodak, con sede en Nueva York, habría tenido ganancias de 53 centavos por acción.
El presidente ejecutivo de Kodak, Antonio Perez, que asumió en junio, dijo que las ventas de las películas y servicios tradicionales están cayendo más rápidamente de lo esperado, principalmente en los mercados emergentes.
Los volúmenes vendidos en las tiendas minoristas de Estados Unidos cayeron cerca de 25 por ciento en el trimestre, comparado con el año anterior.
Las ventas de rollos de película y servicios de procesamiento siguen siendo importantes debido a que Kodak usa los fondos que ellas generan para financiar su cambio a productos digitales, como cámaras e impresiones comerciales.
Kodak, que en enero del 2004 dijo que recortaría su plantilla a nivel mundial en más de 15000 empleos, anunció que ahora planea recortarla en un total de entre 22500 y 25000.
Kodak dijo que también planea reducir sus activos de manufacturas tradicionales, incluidas plantas, fábricas y otros equipos en unos 1.000 millones de dólares, comparado con los 2.900 millones en enero del 2004. La compañía, que ha estado cerrando fábricas desde que inició su reestructuración, no adelantó si más plantas serán cerradas.
Perez dijo que los nuevos recortes ahorrarán a la compañía unos 800 millones de dólares al año.
Al mismo tiempo, Kodak dijo que sus esfuerzos en el área digital han sido exitosos. Las ventas digitales en el segundo trimestre crecieron 43 por ciento a 1.840 millones de dólares y en junio las ventas digitales superaron a las tradicionales por primera vez en una base mensual.
05-Noviembre-2004
Nanotecnología: un futuro promisorio
Tipo: Reportes de resultados y acciones
Fuente: La Crónica
La mayor revolución industrial de todos los tiempos sucede a una escala tan pequeña que pasa inadvertida a la mayoría de la gente. La industria de la nanotecnología, la manipulación de la materia a escala del nanómetro —la millonésima parte de un milímetro— mueve actualmente más de 50 mil mdd a escala global, y los analistas predicen que llegará a un billón de dólares anuales en 2015.
En lo fundamental, la nanotecnología comprende un conjunto de técnicas con aplicaciones potenciales en la mayoría de los sectores industriales existentes y con la posibilidad de ayudar a la creación de nuevas industrias La mayor parte de las aplicaciones comerciales están en la ingeniería de materiales, la informática, la medicina y la defensa. Pero también crecen aceleradamente las aplicaciones en la agricultura y alimentación.
El objetivo de la nanotecnología es hacer cosas cada vez más pequeñas, en algunas ocasiones con propiedades que rebasan los límites físicos establecidos. A menudo se distinguen dos enfoques en la fabricación de objetos nanométricos: la miniaturización (de arriba hacia abajo), partiendo de objetos de mayor tamaño y la construcción controlada (de abajo hacia arriba) de objetos a partir de átomos y moléculas individuales, ubicándolos en las posiciones deseadas.
Desde el mencionado anuncio de la iniciativa nacional de Clinton en 2000, la oficina de marcas y patentes de EU (United States Patent and Trademark Office USPTO) ha visto un incremento exponencial en las patentes relacionadas con nanotecnología, a tal grado que para diciembre de 2003 se habían otorgado cerca de 30 mil: 79% de EU, 12.5% de Japón, 3% de Francia, entre las más importantes.
Las principales firmas dueñas de estas patentes: International Business Machines (IBM) con más de 2500 seguida por Xerox Corp. (más de 1200) y MinnesotaMining & Manufacturing (más de 950). La compañía japonesa con mayor número de patentes es Canon, doceavo lugar en una lista de cerca de 550 empresas.
Todas las corporaciones que dominan el negocio mundial de los transgénicos están invirtiendo en nanotecnología. Monsanto tiene un acuerdo con la empresa nanotecnológica Flamel para desarrollar su herbicida Roundup (un glifosfato, conocido en México como Faena) en una nueva formulación en nanocápsulas. Pharmacia (ahora parte de Pfizer) y Syngenta son dueños de varias patentes para fabricar nanocápsulas cargadas con diferentes agentes biológicos, como fármacos, insecticidas, fungicidas, plaguicidas y herbicidas.
En México instituciones de educación superior y laboratorios de empresas privadas ya realizan investigaciones relacionadas con síntesis, caracterización y aplicaciones potenciales de diversos productos nanotecnológicos. Sin embargo, las actividades en este campo deberán aumentarse en forma considerable en los próximos años con el fin de garantizar nuestra participación en las tendencias tecnológicas del futuro.
Polímeros de Proteína de Soya Pro-Cote® para Tecnología de Tinta Base Agua
Polímeros de Soya Pro-Cote® ofrece una línea de polímeros de soya solubles en agua que ofrece las siguientes características al formularse en los vehículos de sistemas base agua:
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Insuperable resistencia al calor en aplicaciones de empaque corrugado preimpreso y multi-capa.
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Excelente funcionamiento de la prensa, transferencia de tinta, y fácil limpieza.
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Dispersión y transferencia del pigmento mejorados (reduciendo potencialmente el consumo de pigmento).
Estos productos son el resultado de la modificación química de la proteína de soya, para proporcionar beneficios funcionales específicos, en base a las necesidades del usuario individual.
Estos polímeros vendidos bajo la marca Pro-Cote ® , pueden proporcionar ventajas funcionales no provistas por ningún otro ingrediente disponible actualmente en el mercado para formulaciones de tinta base agua.
Descripción y aplicación de los Polímeros de Proteína de Soya Pro-Cote®
Pro-Cote® 200
Proteína ácida hidrolizada. Para requerimientos de viscosidad alta
Pro-Cote® 2500
Proteína ácida altamente hidrolizada, modificada químicamente. Para requerimientos de viscosidad media
Pro-Cote® 5000
Proteinato de amonio altamente hidrolizado, modificado químicamente. Para requerimientos de viscosidad baja
Estos Resultados Son Posibles Porque. . . . (por qué funciona Pro-Cote®)
Pro-Cote® se produce de semillas de soya, un recurso abundante, renovable y reciclable.
Dupont®, quien desarrolló la tecnología de producción de Polímeros de Soya genera una gran variedad de grados Pro-Cote que varia en peso molecular y viscosidad.
Debido a la naturaleza no-termoplástica de las proteínas de soya, estos productos proporcionan excelente resistencia al calor. Esta propiedad ayuda a la estabilidad y elasticidad de la tinta en ambientes de alto calor.
Nuevamente confiando en la ciencia de la naturaleza, las proteínas de soya proveen buena solubilidad al agua, permitiendo al formulador diseñar las propiedades deseadas de descarga y transferencia. Adicionalmente, esta solubilidad al agua facilita la limpieza de la prensa.
Los productos Pro-Cote® son anfotéricos, teniendo ambas cargas positiva y negativa, lo que permite una adecuada interacción con los pigmentos. Esta interacción facilita la buena dispersión y transferencia del pigmento y la reducción potencial en pigmento requerido para obtener la misma intensidad de color.
Pro-Cote tiene una gran variedad de usos, en base a los requerimientos deseados del producto final:
- Se puede usar a niveles bajos (3%)
- Puede usarse a niveles mayores, como un co-ligante con acrílicos, para proporcionar mejor transferencia de la tinta, facilitar la limpieza de la prensa y aumentar las impresiones entre lavados.
- Se puede formular como aglutinante único en aplicaciones sobre-barnizadas para operabilidad y limpieza de la prensa y resistencia al calor.
Los productos Pro-Cote® están diseñados para impartir propiedades funcionales específicas a una formulación y al producto final.
Para guías sobre uso óptimo, se recomienda que Polímeros de Soya trabaje directamente con clientes, esto a través de su distribuidor, KOPRIMO, S.A. DE C.V., para ofrecer la mejor solución a necesidades individuales.
Además de Polímero de Soya Pro-Cote®, KOPRIMO, S.A. DE C.V., maneja un amplio portafolio de productos que satisfacen las necesidades mas exigentes de la industria.
Los aditivos alimentarios que normalmente se añaden a los alimentos en Europa incluyen:
Aditivos que mantienen la frescura e impiden el deterioro
Algunos aditivos alimentarios ayudan a mantener los alimentos frescos y saludables. Contribuyen a que dichos alimentos se puedan conservar durante más tiempo, protegiéndolos contra el deterioro provocado por la oxidación o los microorganismos. Se pueden dividir en dos categorías según cual sea su función principal.
Antioxidantes
Evitan la oxidación de los alimentos e impiden el enranciamiento y la decoloración. Se utilizan en productos horneados, cereales, grasas y aceites, y en aderezos para ensaladas. Los principales antioxidantes liposolubles son:
Tocoferoles (E306-309), BHA (Butilhidroxianisol ó E320) y BHT (Butilhidroxitoluol ó E321) -evitan que las grasas alimenticias, los aceites vegetales y los aderezos para ensaladas se pongan rancios.
Ácido ascórbico (E300) y ácido cítrico (E330) - conservan el color de las frutas y verduras recién cortadas
Conservantes
Limitan, retardan o previenen la proliferación de microorganismos (p. Ej. bacterias, levadura, moho) que están presentes en los alimentos o acceden a ellos, y evitan que se deterioren o se vuelvan tóxicos. Se emplean en los productos horneados, el vino, el queso, las carnes curadas, los zumos de frutas y la margarina, entre otros. Algunos ejemplos son:
El dióxido de azufre y los sulfitos (E220-228) - ayudan a evitar los cambios de color en frutas y verduras secas. Los sulfitos también inhiben la proliferación de bacterias en el vino y en los alimentos fermentados, en algunos aperitivos y en productos horneados. Tienen además propiedades antioxidantes.
Propionato cálcico (E282) - evita que salga moho en el pan y en alimentos horneados.
Nitratos y nitritos (sales potásicas y sódicas) (E249-252) - se utilizan como conservantes en el procesamiento de carnes, como el jamón y las salchichas de frankfurt, para garantizar la seguridad de los productos e inhibir el crecimiento de la bacteria botulínica.
Aditivos que aumentan o potencian cualidades sensoriales
Los aditivos también se utilizan para conferir ciertas características a los alimentos, que mejoran su textura y facilitan su procesamiento. Algunos ejemplos son:
Modificadores de sabor y textura
Ejemplos:
Emulsionantes y estabilizantes - Estos aditivos alimentarios se emplean para mantener la consistencia de la textura y evitar que se disgreguen los ingredientes en productos como la margarina, las pastas para untar bajas en grasa, los helados, los aderezos para ensaladas y la mayonesa. Hay muchas versiones bajas en grasas o bajas en calorías de alimentos comunes que dependen de esta tecnología. Cualquier proceso que requiera mezclar ingredientes, que normalmente no se mezclarían, como la grasa y el agua, requiere emulsionantes y estabilizantes que confieran y mantengan la consistencia deseada en dichos alimentos. Entre otros ejemplos están la lecitina, los monoglicéridos y los diglicéridos.
Espesantes - Estas sustancias ayudan a incrementar la viscosidad de los alimentos. Se añaden a alimentos como los aderezos de ensaladas y los batidos de leche. Frecuentemente se utilizan como espesantes sustancias naturales como la gelatina o la pectina.
Edulcorantes - tanto los edulcorantes 'de carga' como los edulcorantes 'intensos' confieren un sabor dulce a los alimentos y se utilizan en productos bajos en calorías, como los productos para diabéticos. Los edulcorantes intensos como el acesulfamo K (E950), el aspartamo (E951) y la sacarina (E954) son , respectivamente, 130-200, 200 y 300-500 veces más dulces que el azúcar - y tienen cero calorías. La Taumatina (E957), que es una proteína edulcorante natural que se extrae de la fruta de la planta Thaumatococcus danielli, es 2500 veces más dulce que el azúcar y se utiliza en cantidades muy pequeñas, por sus propiedades aromatizantes. Los edulcorantes de carga, incluidos el sorbitol (E420), la isomaltosa (E953) y el maltitol (E965) se pueden incorporar en edulcorantes de mesa y en alimentos bajos en calorías, para aportar volumen y sabor. Estas sustancias tienen un valor calórico reducido, y aportan 2,4 kcal/gram en comparación con las 4 kcal/gram de otros carbohidratos..
Potenciadores del sabor - Probablemente el más conocido es el glutamato monosódico (MSG; E621), que se emplea para realzar y potenciar el sabor de los alimentos a los que se añade. Se utiliza principalmente en productos salados y en una gran variedad de platos orientales.
Otros: - Además de los mencionados anteriormente, este grupo incluye acidulzantes, correctores de la acidez (que se usan para controlar la acidez y la alcalinidad de varios tipos de productos alimenticios), antiaglomerantes (que se usan para que los polvos queden sueltos), antiespumantes (que reducen la formación de espumas, p. Ej. cuando se hierven mermeladas), gases de envasado (que se usan en ciertos tipos de envases herméticos para carne, pescado, marisco, verduras y ensaladas precocinadas, que se pueden encontrar en la zona de refrigerados), etc.
Colorantes
El color es una de las cualidades sensoriales más importantes y nos influye a la hora de aceptar o rechazar algunos alimentos. Aunque el hecho de añadir color pueda parecer meramente cosmético, no hay duda de que el color es importante en la percepción que el consumidor tiene de los alimentos, y frecuentemente se asocia a un sabor específico y a la intensidad de dicho sabor. Los colorantes se emplean en los alimentos para añadir o restaurar color, con el objetivo de mejorar su aspecto visual y poder dar respuesta a las expectativas del consumidor. Por ejemplo, cuando se procesan guisantes y se preparan mermeladas, se pueden dar pérdidas de color, que se compensan con colorantes alimenticios. Algunos colorantes se utilizan únicamente para mejorar el aspecto visual en pasteles y productos de repostería. Sin embargo, es inadmisible la utilización de colorantes para ocultar o disimular que un producto es de una calidad inferior.
Si desea contactar a empresas proveedoras de aditivos para alimentos haga click aquí
Fuente: www.eufic.org
26-04-2006
Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata
Por: FDA /
Fuente: QuimiNet |
Sectores relacionados:
Farmacéutica |
Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata
I. INTRODUCCIÓN
Esta guía está elaborada para formas de dosificación de liberación inmediata (IR) y tiene el propósito de proveer (1) recomendaciones generales para las pruebas de disolución; (2) enfoques para establecer especificaciones de disolución relacionadas con las características biofarmacéuticas de la sustancia medicinal; (3) métodos estadísticos para comparar los perfiles de disolución; y (4) un proceso para ayudar a determinar cuándo las pruebas de disolución bastan para otorgar una exención de un estudio de bioequivalencia in vivo . Este documento también provee recomendaciones para pruebas de disolución para ayudar a asegurar calidad y rendimiento continuos del producto medicinal después de ciertos cambios de fabricación posteriores a la aprobación. Se provee información sumaria sobre la metodología de disolución, los aparatos y las condiciones operativas para las pruebas de disolución de productos de IR en forma resumida en el Apéndice A. Esta guía tiene el propósito de complementar la guía de SUPAC-IR para la industria: Formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata ; Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: q uímica, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo , con referencia específica a la generación de perfiles de disolución con fines comparativos.
II. ANTECEDENTES
La absorción de un fármaco desde una forma de dosificación sólida tras la administración oral depende de la liberación de la sustancia medicinal del producto medicinal, la disolución o solubilización del fármaco bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad por el sistema gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de estos primeros dos pasos, la disolución in vitro puede ser relevante a la predicción del rendimiento in vivo . En base a esta consideración general, se utilizan las pruebas de disolución in vitro para las formas de dosificación oral sólidas, como comprimidos y cápsulas, para (1) evaluar la calidad de un producto medicinal lote a lote; (2) guiar el desarrollo de nuevas formulaciones;
y (3) asegurar la calidad y el rendimiento continuados del producto después de ciertos cambios, tales como cambios en la formulación, el proceso de fabricación, el sitio de fabricación y el aumento en escala del proceso de fabricación.
Se deberá considerar el conocimiento actual acerca de la solubilidad, permeabilidad, disolución y farmacocinética de un producto medicinal al definir las especificaciones de las pruebas de disolución para el proceso de aprobación del fármaco. También se deberá utilizar este conocimiento para asegurar la equivalencia continuada del producto, así como para asegurar la igualdad del producto bajo ciertos cambios de escala y posteriores a la aprobación.
Las solicitudes de fármacos nuevos (NDA) presentadas a la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) contienen datos de biodisponibilidad y datos de disolución in vitro que, junto con los datos de química, fabricación y controles (CMC), caracterizan la calidad y el rendimiento del producto medicinal. Por lo general se obtienen los datos de disolución in vitro de tandas que han sido utilizadas en estudios clínicos y/o de biodisponibilidad fundamentales y de otros estudios humanos realizados durante el desarrollo del producto. Se requieren datos de bioequivalencia aceptables y datos comparables de disolución in vitro y CMC para la aprobación de las solicitudes abreviadas de fármacos nuevos (ANDA) (21 CFR 314.94). Las especificaciones in vitro para los productos genéricos deberán establecerse en base a un perfil de disolución. Para las solicitudes de fármacos nuevos, así como las solicitudes de fármacos genéricos, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas aceptables clínicas, de biodisponibilidad y/o bioequivalencia.
Una vez establecidas las especificaciones en una NDA, se publican las especificaciones de disolución para la seguridad cualitativa de tanda en tanda en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) como normas en compendio, que se convierten en las especificaciones oficiales para todos los productos de IR posteriores con los mismos ingredientes activos. Por lo general, estas normas de disolución en compendio son pruebas de disolución de punto único, no perfiles.
III. SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACÉUTICA
En base a la solubilidad y permeabilidad de los fármacos, se recomienda el siguiente Sistema de Clasificación de Biofarmacéutica (BCS) en la literatura (Amidon 1995):
Caso 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad
Caso 2: Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad
Caso 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad
Caso 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad
Se puede utilizar esta clasificación como base para establecer las especificaciones de disolución in vitro y también puede proveer una base para predecir la probabilidad de lograr una correlación in vivo-in vitro (IVIVC) exitosa. La solubilidad de un fármaco se determina disolviendo la dosis unitaria más alta del fármaco en 250 mL de tampón ajustado a un pH de entre 1,0 y 8,0. Se considera que una sustancia medicinal es altamente soluble cuando la dosis/el volumen de solubilidad de la solución son menores de o igual a 250 mL. Por lo general los fármacos de alta permeabilidad son aquellos con un grado de absorción mayor del 90% ante la ausencia de
inestabilidad documentada en el sistema gastrointestinal o cuya permeabilidad se haya determinado experimentalmente. El BCS sugiere que para fármacos de alta solubilidad, alta permeabilidad (caso 1) y en algunos casos para fármacos de alta solubilidad, baja permeabilidad (caso 3), una disolución del 85% en 0,1N de HCl en 15 minutos puede asegurar que la biodisponibilidad del fármaco no esté limitada por disolución. En estos casos, el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco es el vaciamiento gástrico.
El tiempo de residencia (vaciamiento) gástrico T50% medio es de 15-20 minutos bajo condiciones de ayuno. En base a esta información, una conclusión conservadora es que un producto medicinal que experimenta una disolución del 85% en 15 minutos bajo condiciones de prueba de disolución suaves en 0,1N de HCl se comporta como una solución y por lo general no debería tener ningún problema de biodisponibilidad. Si la disolución es más lenta que el vaciamiento gástrico, se recomienda un perfil de disolución con puntos temporales múltiples en medios múltiples.
En el caso de fármacos de baja solubilidad/alta permeabilidad (caso 2), la disolución del fármaco puede ser el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco y se puede esperar una IVIVC. Se recomienda un perfil de disolución en medios múltiples para los productos medicinales de esta categoría. En el caso de fármacos de alta solubilidad/baja permeabilidad (caso 3), la permeabilidad es el paso de control de velocidad y es posible una IVIVC limitada, según las velocidades relativas de disolución y tránsito intestinal. Los fármacos del caso 4 (es decir, baja solubilidad/baja permeabilidad) presentan problemas significativos para la entrega oral del fármaco.
IV. CÓMO ESTABLECER LAS ESPECIFICACIONES DE DISOLUCIÓN
Se establecen las especificaciones de disolución in vitro para asegurar la constancia de tanda en tanda y para indicar posibles problemas con la biodisponibilidad in vivo . Para las NDA, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas clínicas, de biodisponibilidad fundamental y/o bioequivalencia aceptables. Para las ANDA/AADA, las especificaciones de disolución deberán basarse en el rendimiento de las tandas de bioequivalencia aceptables del producto medicinal. Las especificaciones de disolución de las NDA deberán basarse en la experiencia obtenida durante el proceso de desarrollar el fármaco y el rendimiento in vitro de tandas de prueba apropiadas. En el caso de un producto medicinal genérico, por lo general las especificaciones de disolución son las mismas del fármaco de referencia que figura en la lista (RLD). Se confirman las especificaciones probando el rendimiento de disolución del producto medicinal genérico de un estudio de bioequivalencia aceptable. Si la disolución del producto genérico es sustancialmente distinta en comparación con la del fármaco de referencia que figura en la lista y los datos in vivo siguen siendo aceptables, se puede establecer una especificación de disolución distinta para el producto genérico. Una vez que se establece una especificación de disolución, el producto medicinal deberá cumplir con esa especificación a lo largo de su vida de estante.
La guía Q1A de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) ( Pruebas de estabilidad de sustancias medicinales y productos medicinales nuevos ) ha recomendado que para una NDA se coloquen tres tandas (dos piloto y una de menor escala) en pruebas de estabilidad. Estas tandas también pueden utilizarse para establecer especificaciones de disolución cuando existe una relación oportuna de bioequivalencia entre estas tandas y tanto la tanda de ensayo clínico fundamental como el producto medicinal propuesto para el mercado.
La guía describe tres categorías de especificaciones de pruebas de disolución para productos medicinales de liberación inmediata.
· Especificaciones de punto único
Como prueba de control de calidad rutinaria. (Para productos medicinales altamente solubles y de rápida disolución.)
· Especificaciones de dos puntos
1. Para caracterizar la calidad del producto medicinal.
2. Como prueba de control de calidad rutinaria para ciertos tipos de productos medicinales (p.ej., un producto medicinal de disolución lenta o poco soluble en agua como carbamazepina).
· Comparación de perfiles de disolución
1. Para aceptar la igualdad de productos bajo cambios relacionados con SUPAC.
2. Para eximir de los requisitos de bioequivalencia para las concentraciones menores de una forma de dosificación.
3. Para apoyar exenciones para otros requisitos de bioequivalencia.
En el futuro, un enfoque de dos puntos en el tiempo puede ser útil, tanto para caracterizar un producto medicinal como para servir de especificación de control de calidad.
A. Enfoques para establecer especificaciones de disolución para una entidad química nueva
Se presentan la metodología y las especificaciones de disolución elaboradas por un patrocinador en la sección de biofarmacéutica (21 CFR 320.24(b)(5)), y la sección de química, fabricación y controles (21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a)) de una NDA. Se deberá elaborar las características de disolución del producto medicinal en base a la consideración del perfil de solubilidad del pH y la pKa de la sustancia medicinal. La medición de la permeabilidad o el coeficiente de partición de octanol/agua del fármaco puede ser útil en la selección de la metodología y las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución se establecen consultando al personal de biofarmacéutica y revisión de CMC en la Oficina de Ciencia Farmacéutica (OPS). Para las NDA, las especificaciones deberán basarse en las características de disolución de tandas utilizadas en ensayos clínicos fundamentales y/o en estudios de biodisponibilidad confirmativos. Si la formulación propuesta para la comercialización difiere significativamente del producto medicinal utilizado en los ensayos clínicos fundamentales, se recomienda realizar pruebas de disolución y bioequivalencia entre las dos formulaciones.
Se deberá realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de prueba suaves, método de cesta a 50/100 rpm o método de paleta a 50/75 rpm, en intervalos de 15 minutos, para generar un perfil de disolución. Para productos que se disuelven rápidamente, tal vez haga falta generar un muestreo de perfiles adecuados a intervalos de 5 ó 10 minutos. Para productos medicinales altamente solubles y de disolución rápida (clases 1 y 3 del BCS), basta una especificación de prueba de disolución de punto único de 85% de NLT (Q=80%) en 60 minutos o menos como prueba de control de calidad rutinaria de uniformidad de tanda en tanda. Para fármacos que se disuelven lentamente o que son poco solubles en agua (clase 2 del BCS), se recomienda una especificación de disolución de dos puntos, uno a los 15 minutos que debe incluir una gama de disolución (una ventana de disolución) y el otro en un punto posterior (30, 45 ó 60 minutos) para asegurar una disolución del 85% para caracterizar la calidad del producto. Se espera que el producto cumplirá las especificaciones de disolución a lo largo de su vida de estante. Si las características de disolución del producto medicinal cambian con el tiempo, la modificación de las especificaciones dependerá de la demostración de bioequivalencia del producto cambiado con la biotanda original o la tanda fundamental. Para asegurar una equivalencia de tanda en tanda continua del producto después del aumento en escala y los cambios posteriores a la aprobación en el mercado, los perfiles de disolución deberán permanecer comparables a los de la biotanda aprobada o la(s) tanda(s) de ensayo clínico fundamental(es).
B. Enfoques para establecer las especificaciones de disolución para productos genéricos
Los enfoques para establecer las especificaciones de disolución para los productos genéricos corresponden a tres categorías, según si existe o no una prueba de compendio oficial para el producto medicinal y la naturaleza de la prueba de disolución empleada para el fármaco de referencia que figura en la lista. Todos los productos medicinales nuevos aprobados deberán cumplir con los requisitos actuales de las pruebas de disolución de la USP, de existir. Las tres categorías son:
1. Prueba de disolución del producto medicinal de USP disponible
En este caso, la prueba de disolución de control de calidad es la prueba descrita en la USP. La División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, también recomienda tomar un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos o menos usando el método de la USP para los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno). La División de Bioequivalencia también podrá recomendar la presentación de datos de disolución adicionales cuando se justifique científicamente. Los ejemplos de esto incluyen (1) casos en los cuales la USP no especifica una prueba de disolución para todas las sustancias medicinales activas de un producto combinado y (2) casos en los cuales la USP especifica el uso de un aparto de desintegración.
2. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista disponible al público.
En este caso, se recomienda un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos de los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno) utilizando el método aprobado para el producto de referencia que figura en la lista. La División de Bioequivalencia también podrá solicitar la presentación de datos de pruebas de disolución adicionales como condición de aprobación cuando se justifique científicamente.
3. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista no disponible al público
En este caso, se recomienda pruebas de disolución comparativas utilizando productos de prueba y referencia bajo una variedad de condiciones de prueba. Las condiciones de prueba pueden incluir diversos medios de disolución (pH 1 a 6,8), la adición de un surfactante y el uso de los aparatos 1 y 2 con agitación variada. En todos los casos, se deberá generar los perfiles según lo recomendado anteriormente. Las especificaciones de disolución se establecen en base a los datos de bioequivalencia y otros datos disponibles.
C. Casos especiales
1. Prueba de disolución de dos puntos
Para productos medicinales poco solubles en agua (p.ej., carbamazepina), se recomienda pruebas de disolución en más de un punto temporal para el control de calidad rutinario para asegurar el rendimiento del producto in vivo . Como alternativa, se podrá utilizar un perfil de disolución para fines de control de calidad.
2. Pruebas de disolución de dos etapas
Para reflejar con mayor precisión las condiciones fisiológicas del sistema gastrointestinal, se puede emplear pruebas de disolución de dos etapas en fluido gástrico simulado (SGF) con y sin pepsina o fluido intestinal simulado (SIF) con y sin pancreatina para evaluar la calidad del producto de tanda en tanda siempre que se mantenga la bioequivalencia.
Ejemplos recientes que involucran cápsulas de gelatina blandas y duras muestran una disminución en el perfil de disolución a lo largo del tiempo tanto en SGF como SIF sin enzimas. Esto ha sido atribuido a la formación de telilla. Cuando se llevó a cabo la disolución de cápsulas envejecidas o de liberación más lenta en presencia de una enzima (pepsina en SGF o pancreatina en SIF), so observó un aumento significativo en la disolución. En este entorno, puede hacer falta medios múltiples de disolución para evaluar la calidad del producto adecuadamente.
D. Metodología de mapeo o superfície de respuesta
El mapeo se define como un proceso para determinar la relación entre variables de fabricación críticas (CMV) y una superficie de respuesta derivada de un perfil de disolución in vitro y un conjunto de datos de biodisponibilidad in vivo . Las CMV
incluyen cambios en la formulación, el proceso, los equipos, los materiales y los métodos para el producto medicinal que pueden afectar la disolución in vitro significativamente (Skelly 1990, Shah 1992). La meta es elaborar especificaciones de productos que asegurarán la bioequivalencia de tandas futuras preparadas dentro de los límites de las especificaciones de disolución aceptables. Hay varios diseños experimentales disponibles para estudiar la influencia de las CMV en el rendimiento del producto. Un enfoque para estudiar y evaluar el proceso de mapeo incluye (1) preparar dos formulaciones de dosificación o más utilizando CMV para estudiar sus características de disolución in vitro ; (2) probar los productos con las características de disolución más rápidas y más lentas junto con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse en grupos pequeños (p.ej., n > 12) de sujetos humanos; y (3) determinar la biodisponibilidad de los productos y la relación in vitro-in vivo . Los productos con características extremas de disolución también se conocen como tandas laterales (Siewert 1995). Si se descubre que los productos con la gama extrema de las características de disolución son bioequivalentes con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse , las tandas futuras con características de disolución entre estas gamas deberán ser equivalentes entre sí. Se puede considerar que este enfoque es una verificación de los límites de las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución establecidas utilizando un enfoque de mapeo proveerán la probabilidad máxima de asegurar calidad y rendimiento estables en el producto. Según el número de productos evaluados, el estudio de mapeo puede proveer información sobre correlaciones in vitro-in vivo y/o una relación de orden por rango entre los datos in vivo e in vitro .
E. Correlaciones in vivo-in vitro
Para productos de liberación inmediata altamente solubles en agua (clases 1 y 3 del BCS), tal vez no sea posible una IVIVC. Para productos poco solubles en agua, clase 2 del BCS, tal vez sea posible una IVIVC.
El valor de la disolución como herramienta de control de calidad para predecir el rendimiento in vivo de un producto medicinal mejora significativamente si se establece una relación (correlación o asociación) in vitro-in vivo . La prueba in vitro sirve como herramienta para distinguir entre productos medicinales aceptables e inaceptables. Los productos aceptables son bioequivalentes, en términos del rendimiento in vivo , mientras que los productos inaceptables no lo son. Para lograr una correlación in vitro-in vivo , deberá haber por lo menos tres tandas disponibles que difieran en el rendimiento in vivo así como in vitro . Si las tandas muestran diferencias en el rendimiento in vivo , entonces se puede modificar las condiciones de prueba in vitro para corresponder a los datos in vivo para lograr una correlación in vitro-in vivo . Si no se encuentra ninguna diferencia entre el rendimiento in vivo de las tandas y si el rendimiento in vitro es distinto, tal vez sea posible modificar las condiciones de prueba para lograr el mismo rendimiento de disolución que las tandas estudiadas in vivo . Con mucha frecuencia, se encuentra que la prueba de disolución in vitro es más sensible y discriminatoria que la prueba in vivo . Desde el punto de vista de la seguridad cualitativa, se prefiere un método de disolución más discriminatorio, porque la prueba indicará posibles cambios en la calidad del producto antes de que sea afectado el rendimiento in vivo .
F. Validación y verificación de las especificaciones
Tal vez haga falta confirmación con estudios in vivo para la validación de un sistema in vitro . En esta situación, se deberá utilizar la misma formulación pero se deberá variar la no formulación de CMV. Se deberá preparar dos tandas con perfiles in vitro distintos (enfoque de mapeo). Luego se deberá probar estos productos in vivo . Si los dos productos muestran características in vivo distintas, entonces se valida el sistema. Por el contrario, si no hay diferencia en el rendimiento in vivo , se puede interpretar que los resultados verifican los límites de especificación de disolución expuestos bajo mapeo. Por lo tanto, se deberá confirmar o la validación o la verificación de las especificaciones de disolución.
