Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata

I. INTRODUCCIÓN

Esta guía está elaborada para formas de dosificación de liberación inmediata (IR) y tiene el propósito de proveer (1) recomendaciones generales para las pruebas de disolución; (2) enfoques para establecer especificaciones de disolución relacionadas con las características biofarmacéuticas de la sustancia medicinal; (3) métodos estadísticos para comparar los perfiles de disolución; y (4) un proceso para ayudar a determinar cuándo las pruebas de disolución bastan para otorgar una exención de un estudio de bioequivalencia in vivo . Este documento también provee recomendaciones para pruebas de disolución para ayudar a asegurar calidad y rendimiento continuos del producto medicinal después de ciertos cambios de fabricación posteriores a la aprobación. Se provee información sumaria sobre la metodología de disolución, los aparatos y las condiciones operativas para las pruebas de disolución de productos de IR en forma resumida en el Apéndice A. Esta guía tiene el propósito de complementar la guía de SUPAC-IR para la industria: Formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata ; Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: q uímica, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo , con referencia específica a la generación de perfiles de disolución con fines comparativos.

II. ANTECEDENTES

La absorción de un fármaco desde una forma de dosificación sólida tras la administración oral depende de la liberación de la sustancia medicinal del producto medicinal, la disolución o solubilización del fármaco bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad por el sistema gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de estos primeros dos pasos, la disolución in vitro puede ser relevante a la predicción del rendimiento in vivo . En base a esta consideración general, se utilizan las pruebas de disolución in vitro para las formas de dosificación oral sólidas, como comprimidos y cápsulas, para (1) evaluar la calidad de un producto medicinal lote a lote; (2) guiar el desarrollo de nuevas formulaciones;

y (3) asegurar la calidad y el rendimiento continuados del producto después de ciertos cambios, tales como cambios en la formulación, el proceso de fabricación, el sitio de fabricación y el aumento en escala del proceso de fabricación.

Se deberá considerar el conocimiento actual acerca de la solubilidad, permeabilidad, disolución y farmacocinética de un producto medicinal al definir las especificaciones de las pruebas de disolución para el proceso de aprobación del fármaco. También se deberá utilizar este conocimiento para asegurar la equivalencia continuada del producto, así como para asegurar la igualdad del producto bajo ciertos cambios de escala y posteriores a la aprobación.

Las solicitudes de fármacos nuevos (NDA) presentadas a la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) contienen datos de biodisponibilidad y datos de disolución in vitro que, junto con los datos de química, fabricación y controles (CMC), caracterizan la calidad y el rendimiento del producto medicinal. Por lo general se obtienen los datos de disolución in vitro de tandas que han sido utilizadas en estudios clínicos y/o de biodisponibilidad fundamentales y de otros estudios humanos realizados durante el desarrollo del producto. Se requieren datos de bioequivalencia aceptables y datos comparables de disolución in vitro y CMC para la aprobación de las solicitudes abreviadas de fármacos nuevos (ANDA) (21 CFR 314.94). Las especificaciones in vitro para los productos genéricos deberán establecerse en base a un perfil de disolución. Para las solicitudes de fármacos nuevos, así como las solicitudes de fármacos genéricos, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas aceptables clínicas, de biodisponibilidad y/o bioequivalencia.

Una vez establecidas las especificaciones en una NDA, se publican las especificaciones de disolución para la seguridad cualitativa de tanda en tanda en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) como normas en compendio, que se convierten en las especificaciones oficiales para todos los productos de IR posteriores con los mismos ingredientes activos. Por lo general, estas normas de disolución en compendio son pruebas de disolución de punto único, no perfiles.

III. SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACÉUTICA

En base a la solubilidad y permeabilidad de los fármacos, se recomienda el siguiente Sistema de Clasificación de Biofarmacéutica (BCS) en la literatura (Amidon 1995):

Caso 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad

Caso 2: Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad

Caso 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad

Caso 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad

Se puede utilizar esta clasificación como base para establecer las especificaciones de disolución in vitro y también puede proveer una base para predecir la probabilidad de lograr una correlación in vivo-in vitro (IVIVC) exitosa. La solubilidad de un fármaco se determina disolviendo la dosis unitaria más alta del fármaco en 250 mL de tampón ajustado a un pH de entre 1,0 y 8,0. Se considera que una sustancia medicinal es altamente soluble cuando la dosis/el volumen de solubilidad de la solución son menores de o igual a 250 mL. Por lo general los fármacos de alta permeabilidad son aquellos con un grado de absorción mayor del 90% ante la ausencia de

inestabilidad documentada en el sistema gastrointestinal o cuya permeabilidad se haya determinado experimentalmente. El BCS sugiere que para fármacos de alta solubilidad, alta permeabilidad (caso 1) y en algunos casos para fármacos de alta solubilidad, baja permeabilidad (caso 3), una disolución del 85% en 0,1N de HCl en 15 minutos puede asegurar que la biodisponibilidad del fármaco no esté limitada por disolución. En estos casos, el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco es el vaciamiento gástrico.

El tiempo de residencia (vaciamiento) gástrico T50% medio es de 15-20 minutos bajo condiciones de ayuno. En base a esta información, una conclusión conservadora es que un producto medicinal que experimenta una disolución del 85% en 15 minutos bajo condiciones de prueba de disolución suaves en 0,1N de HCl se comporta como una solución y por lo general no debería tener ningún problema de biodisponibilidad. Si la disolución es más lenta que el vaciamiento gástrico, se recomienda un perfil de disolución con puntos temporales múltiples en medios múltiples.

En el caso de fármacos de baja solubilidad/alta permeabilidad (caso 2), la disolución del fármaco puede ser el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco y se puede esperar una IVIVC. Se recomienda un perfil de disolución en medios múltiples para los productos medicinales de esta categoría. En el caso de fármacos de alta solubilidad/baja permeabilidad (caso 3), la permeabilidad es el paso de control de velocidad y es posible una IVIVC limitada, según las velocidades relativas de disolución y tránsito intestinal. Los fármacos del caso 4 (es decir, baja solubilidad/baja permeabilidad) presentan problemas significativos para la entrega oral del fármaco.

IV. CÓMO ESTABLECER LAS ESPECIFICACIONES DE DISOLUCIÓN

Se establecen las especificaciones de disolución in vitro para asegurar la constancia de tanda en tanda y para indicar posibles problemas con la biodisponibilidad in vivo . Para las NDA, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas clínicas, de biodisponibilidad fundamental y/o bioequivalencia aceptables. Para las ANDA/AADA, las especificaciones de disolución deberán basarse en el rendimiento de las tandas de bioequivalencia aceptables del producto medicinal. Las especificaciones de disolución de las NDA deberán basarse en la experiencia obtenida durante el proceso de desarrollar el fármaco y el rendimiento in vitro de tandas de prueba apropiadas. En el caso de un producto medicinal genérico, por lo general las especificaciones de disolución son las mismas del fármaco de referencia que figura en la lista (RLD). Se confirman las especificaciones probando el rendimiento de disolución del producto medicinal genérico de un estudio de bioequivalencia aceptable. Si la disolución del producto genérico es sustancialmente distinta en comparación con la del fármaco de referencia que figura en la lista y los datos in vivo siguen siendo aceptables, se puede establecer una especificación de disolución distinta para el producto genérico. Una vez que se establece una especificación de disolución, el producto medicinal deberá cumplir con esa especificación a lo largo de su vida de estante.

La guía Q1A de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) ( Pruebas de estabilidad de sustancias medicinales y productos medicinales nuevos ) ha recomendado que para una NDA se coloquen tres tandas (dos piloto y una de menor escala) en pruebas de estabilidad. Estas tandas también pueden utilizarse para establecer especificaciones de disolución cuando existe una relación oportuna de bioequivalencia entre estas tandas y tanto la tanda de ensayo clínico fundamental como el producto medicinal propuesto para el mercado.

La guía describe tres categorías de especificaciones de pruebas de disolución para productos medicinales de liberación inmediata.

· Especificaciones de punto único

Como prueba de control de calidad rutinaria. (Para productos medicinales altamente solubles y de rápida disolución.)

· Especificaciones de dos puntos

1. Para caracterizar la calidad del producto medicinal.

2. Como prueba de control de calidad rutinaria para ciertos tipos de productos medicinales (p.ej., un producto medicinal de disolución lenta o poco soluble en agua como carbamazepina).

· Comparación de perfiles de disolución

1. Para aceptar la igualdad de productos bajo cambios relacionados con SUPAC.

2. Para eximir de los requisitos de bioequivalencia para las concentraciones menores de una forma de dosificación.

3. Para apoyar exenciones para otros requisitos de bioequivalencia.

En el futuro, un enfoque de dos puntos en el tiempo puede ser útil, tanto para caracterizar un producto medicinal como para servir de especificación de control de calidad.

A. Enfoques para establecer especificaciones de disolución para una entidad química nueva

Se presentan la metodología y las especificaciones de disolución elaboradas por un patrocinador en la sección de biofarmacéutica (21 CFR 320.24(b)(5)), y la sección de química, fabricación y controles (21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a)) de una NDA. Se deberá elaborar las características de disolución del producto medicinal en base a la consideración del perfil de solubilidad del pH y la pKa de la sustancia medicinal. La medición de la permeabilidad o el coeficiente de partición de octanol/agua del fármaco puede ser útil en la selección de la metodología y las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución se establecen consultando al personal de biofarmacéutica y revisión de CMC en la Oficina de Ciencia Farmacéutica (OPS). Para las NDA, las especificaciones deberán basarse en las características de disolución de tandas utilizadas en ensayos clínicos fundamentales y/o en estudios de biodisponibilidad confirmativos. Si la formulación propuesta para la comercialización difiere significativamente del producto medicinal utilizado en los ensayos clínicos fundamentales, se recomienda realizar pruebas de disolución y bioequivalencia entre las dos formulaciones.

Se deberá realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de prueba suaves, método de cesta a 50/100 rpm o método de paleta a 50/75 rpm, en intervalos de 15 minutos, para generar un perfil de disolución. Para productos que se disuelven rápidamente, tal vez haga falta generar un muestreo de perfiles adecuados a intervalos de 5 ó 10 minutos. Para productos medicinales altamente solubles y de disolución rápida (clases 1 y 3 del BCS), basta una especificación de prueba de disolución de punto único de 85% de NLT (Q=80%) en 60 minutos o menos como prueba de control de calidad rutinaria de uniformidad de tanda en tanda. Para fármacos que se disuelven lentamente o que son poco solubles en agua (clase 2 del BCS), se recomienda una especificación de disolución de dos puntos, uno a los 15 minutos que debe incluir una gama de disolución (una ventana de disolución) y el otro en un punto posterior (30, 45 ó 60 minutos) para asegurar una disolución del 85% para caracterizar la calidad del producto. Se espera que el producto cumplirá las especificaciones de disolución a lo largo de su vida de estante. Si las características de disolución del producto medicinal cambian con el tiempo, la modificación de las especificaciones dependerá de la demostración de bioequivalencia del producto cambiado con la biotanda original o la tanda fundamental. Para asegurar una equivalencia de tanda en tanda continua del producto después del aumento en escala y los cambios posteriores a la aprobación en el mercado, los perfiles de disolución deberán permanecer comparables a los de la biotanda aprobada o la(s) tanda(s) de ensayo clínico fundamental(es).

B. Enfoques para establecer las especificaciones de disolución para productos genéricos

Los enfoques para establecer las especificaciones de disolución para los productos genéricos corresponden a tres categorías, según si existe o no una prueba de compendio oficial para el producto medicinal y la naturaleza de la prueba de disolución empleada para el fármaco de referencia que figura en la lista. Todos los productos medicinales nuevos aprobados deberán cumplir con los requisitos actuales de las pruebas de disolución de la USP, de existir. Las tres categorías son:

1. Prueba de disolución del producto medicinal de USP disponible

En este caso, la prueba de disolución de control de calidad es la prueba descrita en la USP. La División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, también recomienda tomar un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos o menos usando el método de la USP para los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno). La División de Bioequivalencia también podrá recomendar la presentación de datos de disolución adicionales cuando se justifique científicamente. Los ejemplos de esto incluyen (1) casos en los cuales la USP no especifica una prueba de disolución para todas las sustancias medicinales activas de un producto combinado y (2) casos en los cuales la USP especifica el uso de un aparto de desintegración.

2. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista disponible al público.

En este caso, se recomienda un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos de los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno) utilizando el método aprobado para el producto de referencia que figura en la lista. La División de Bioequivalencia también podrá solicitar la presentación de datos de pruebas de disolución adicionales como condición de aprobación cuando se justifique científicamente.

3. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista no disponible al público

En este caso, se recomienda pruebas de disolución comparativas utilizando productos de prueba y referencia bajo una variedad de condiciones de prueba. Las condiciones de prueba pueden incluir diversos medios de disolución (pH 1 a 6,8), la adición de un surfactante y el uso de los aparatos 1 y 2 con agitación variada. En todos los casos, se deberá generar los perfiles según lo recomendado anteriormente. Las especificaciones de disolución se establecen en base a los datos de bioequivalencia y otros datos disponibles.

C. Casos especiales

1. Prueba de disolución de dos puntos

Para productos medicinales poco solubles en agua (p.ej., carbamazepina), se recomienda pruebas de disolución en más de un punto temporal para el control de calidad rutinario para asegurar el rendimiento del producto in vivo . Como alternativa, se podrá utilizar un perfil de disolución para fines de control de calidad.

2. Pruebas de disolución de dos etapas

Para reflejar con mayor precisión las condiciones fisiológicas del sistema gastrointestinal, se puede emplear pruebas de disolución de dos etapas en fluido gástrico simulado (SGF) con y sin pepsina o fluido intestinal simulado (SIF) con y sin pancreatina para evaluar la calidad del producto de tanda en tanda siempre que se mantenga la bioequivalencia.

Ejemplos recientes que involucran cápsulas de gelatina blandas y duras muestran una disminución en el perfil de disolución a lo largo del tiempo tanto en SGF como SIF sin enzimas. Esto ha sido atribuido a la formación de telilla. Cuando se llevó a cabo la disolución de cápsulas envejecidas o de liberación más lenta en presencia de una enzima (pepsina en SGF o pancreatina en SIF), so observó un aumento significativo en la disolución. En este entorno, puede hacer falta medios múltiples de disolución para evaluar la calidad del producto adecuadamente.

D. Metodología de mapeo o superfície de respuesta

El mapeo se define como un proceso para determinar la relación entre variables de fabricación críticas (CMV) y una superficie de respuesta derivada de un perfil de disolución in vitro y un conjunto de datos de biodisponibilidad in vivo . Las CMV

incluyen cambios en la formulación, el proceso, los equipos, los materiales y los métodos para el producto medicinal que pueden afectar la disolución in vitro significativamente (Skelly 1990, Shah 1992). La meta es elaborar especificaciones de productos que asegurarán la bioequivalencia de tandas futuras preparadas dentro de los límites de las especificaciones de disolución aceptables. Hay varios diseños experimentales disponibles para estudiar la influencia de las CMV en el rendimiento del producto. Un enfoque para estudiar y evaluar el proceso de mapeo incluye (1) preparar dos formulaciones de dosificación o más utilizando CMV para estudiar sus características de disolución in vitro ; (2) probar los productos con las características de disolución más rápidas y más lentas junto con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse en grupos pequeños (p.ej., n > 12) de sujetos humanos; y (3) determinar la biodisponibilidad de los productos y la relación in vitro-in vivo . Los productos con características extremas de disolución también se conocen como tandas laterales (Siewert 1995). Si se descubre que los productos con la gama extrema de las características de disolución son bioequivalentes con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse , las tandas futuras con características de disolución entre estas gamas deberán ser equivalentes entre sí. Se puede considerar que este enfoque es una verificación de los límites de las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución establecidas utilizando un enfoque de mapeo proveerán la probabilidad máxima de asegurar calidad y rendimiento estables en el producto. Según el número de productos evaluados, el estudio de mapeo puede proveer información sobre correlaciones in vitro-in vivo y/o una relación de orden por rango entre los datos in vivo e in vitro .

E. Correlaciones in vivo-in vitro

Para productos de liberación inmediata altamente solubles en agua (clases 1 y 3 del BCS), tal vez no sea posible una IVIVC. Para productos poco solubles en agua, clase 2 del BCS, tal vez sea posible una IVIVC.

El valor de la disolución como herramienta de control de calidad para predecir el rendimiento in vivo de un producto medicinal mejora significativamente si se establece una relación (correlación o asociación) in vitro-in vivo . La prueba in vitro sirve como herramienta para distinguir entre productos medicinales aceptables e inaceptables. Los productos aceptables son bioequivalentes, en términos del rendimiento in vivo , mientras que los productos inaceptables no lo son. Para lograr una correlación in vitro-in vivo , deberá haber por lo menos tres tandas disponibles que difieran en el rendimiento in vivo así como in vitro . Si las tandas muestran diferencias en el rendimiento in vivo , entonces se puede modificar las condiciones de prueba in vitro para corresponder a los datos in vivo para lograr una correlación in vitro-in vivo . Si no se encuentra ninguna diferencia entre el rendimiento in vivo de las tandas y si el rendimiento in vitro es distinto, tal vez sea posible modificar las condiciones de prueba para lograr el mismo rendimiento de disolución que las tandas estudiadas in vivo . Con mucha frecuencia, se encuentra que la prueba de disolución in vitro es más sensible y discriminatoria que la prueba in vivo . Desde el punto de vista de la seguridad cualitativa, se prefiere un método de disolución más discriminatorio, porque la prueba indicará posibles cambios en la calidad del producto antes de que sea afectado el rendimiento in vivo .

F. Validación y verificación de las especificaciones

Tal vez haga falta confirmación con estudios in vivo para la validación de un sistema in vitro . En esta situación, se deberá utilizar la misma formulación pero se deberá variar la no formulación de CMV. Se deberá preparar dos tandas con perfiles in vitro distintos (enfoque de mapeo). Luego se deberá probar estos productos in vivo . Si los dos productos muestran características in vivo distintas, entonces se valida el sistema. Por el contrario, si no hay diferencia en el rendimiento in vivo , se puede interpretar que los resultados verifican los límites de especificación de disolución expuestos bajo mapeo. Por lo tanto, se deberá confirmar o la validación o la verificación de las especificaciones de disolución.

V. COMPARACIONES DE LOS PERFILES DE DISOLUCIÓN

Hasta hace poco, se han utilizado especificaciones y pruebas de disolución de punto único para evaluar los aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación, como (1) aumento en escala, (2) cambios en el sitio de fabricación, (3) cambios en componentes y composición, y (4) cambios en equipos y procesos. Un producto cambiado también puede ser una concentración menor de un producto medicinal previamente aprobado. Ante ciertos cambios menores, la prueba de disolución de punto único puede ser adecuada para asegurar que no haya cambios de calidad y rendimiento en el producto. Para cambios más importantes, se recomienda una comparación de perfiles de disolución realizada bajo condiciones idénticas para el producto antes y después del(de los) cambio(s) (ver SUPAC-IR). Los perfiles de disolución pueden considerarse similares en razón de (1) similitud global de los perfiles y (2) similitud en cada punto temporal de disolución de la muestra. Se puede realizar la comparación de perfiles de disolución utilizando un método independiente de modelo o dependiente de modelo.

A. Enfoque independiente de modelo utilizando un factor de similitud

Un enfoque independiente de modelo sencillo utiliza un factor de diferencia (f 1 ) y un factor de similitud (f 2 ) para comparar los perfiles de disolución (Moore 1996). El factor de diferencia (f 1 ) calcula la diferencia porcentual (%) entre las dos curvas en cada punto temporal y es una medida del error relativo entre las dos curvas:

f 1 = {[ _ t=1 n | R t - T t | ]/[ _ t=1 n R t ]} _ 100

donde n es el número de puntos temporales, R t es el valor de disolución de la tanda de referencia (anterior al cambio) en el tiempo t, y T t es el valor de disolución de la tanda de prueba (posterior al cambio) en el tiempo t.

El factor de similitud (f 2 ) es una transformación de raíz cuadrada recíproca logarítmica de la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en la disolución porcentual (%) entre las dos curvas.

f 2 = 50 _ log {[1+(1/n) _ t=1 n ( R t - T t ) 2 ] -0.5 _ 100}

A continuación hay un procedimiento específico para determinar los factores de diferencia y similitud:

1. Determinar el perfil de disolución de dos productos (12 unidades cada uno) de los productos de prueba (posteriores al cambio) y referencia (anteriores al cambio).

2. Usando los valores de disolución medios de ambas curvas en cada intervalo temporal, calcular el factor de diferencia (f 1 ) y el factor de similitud (f 2 ) usando las ecuaciones que figuran arriba.

3. Para que las curvas se consideren similares, los valores de f 1 deberán estar cerca de 0, y los valores de f 2 deberán estar cerca de 100. Por lo general, los valores de f 1 de hasta 15 (0-15) y los valores de f 2 mayores de 50 (50-100) aseguran la igualdad o equivalencia de las dos curvas y, por lo tanto, del rendimiento de los productos de prueba (posteriores al cambio) y referencia (anteriores al cambio).

Este método independiente de modelo es más conveniente para la comparación de los perfiles de disolución cuando hay tres a cuatro o más puntos temporales de disolución disponibles. También deberá considerarse las siguientes recomendaciones como sugerencias adicionales para el enfoque general:

· Las mediciones de disolución de las tandas de prueba y referencia deberán realizarse bajo exactamente las mismas condiciones. Los puntos temporales de disolución para ambos perfiles deberán ser los mismos (p.ej., 15, 30, 45, 60 minutos). La tanda de referencia utilizada deberá ser el producto fabricado más recientemente antes del cambio.

· Sólo se deberá considerar una medición después de la disolución del 85% de ambos productos.

· Para permitir el uso de datos medios, el coeficiente porcentual de variación en los puntos temporales más tempranos (p.ej., 15 minutos) no deberá ser más del 20%, y en otros puntos temporales no deberá ser más del 10%.

· Los valores de disolución medios de R t pueden derivarse o de (1) la última tanda anterior al cambio (de referencia) o (2) las últimas dos tandas o más fabricadas consecutivamente antes del cambio.

B. Procedimiento de región de certeza multivariado independiente de modelo

En casos donde la variación dentro de la tanda es más del 15% de CV, conviene más un procedimiento independiente de modelo multivariado para la comparación de los perfiles de disolución. Se sugieren los siguientes pasos:

1. Determinar los límites de similitud en términos de la distancia estadística multivariada (MSD) en base a diferencias en disolución entre las tandas en relación a las tandas de referencia (aprobadas por patrón).

2. Calcular la MSD entre las disoluciones de prueba y referencia medias.

3. Calcular el intervalo de certeza del 90% de la verdadera MSD entre las tandas de prueba y referencia.

4. Comparar el límite superior del intervalo de certeza con el límite de similitud. Se considera que la tanda de prueba es similar a la tanda de referencia si el límite superior del intervalo de certeza es igual a o menor al límite de similitud.

C. Enfoques dependientes de modelos

Se han descrito varios modelos matemáticos en la literatura para corresponder a los perfiles de disolución. Se sugieren los siguientes procedimientos para permitir la aplicación de estos modelos a la comparación de los perfiles de disolución:

1. Seleccionar el modelo más apropiado para los perfiles de disolución de las tandas patrones anteriores al cambio y aprobadas. Se recomienda un modelo con no más de tres parámetros (como los modelos lineal, cuadrático, logístico, probit y Weibull).

2. Usando los datos para el perfil generado para cada unidad, aparear los datos con el modelo más apropiado.

3. Se fija una región de similitud basada en la variación de parámetros del modelo apareado con las unidades de prueba (p.ej., cápsulas o comprimidos) de las tandas aprobadas patrones.

4. Calcular la MSD en los parámetros del modelo entre las tandas de prueba y referencia.

5. Calcular la región de certeza del 90% de la verdadera diferencia entre las dos tandas.

6. Comparar los límites de la región de certeza con la región de similitud. Si la región de certeza está dentro de los límites de la región de similitud, se considera que la tanda de prueba tiene un perfil de disolución similar a la tanda de referencia.

VI. DISOLUCIÓN Y SUPAC-IR

La guía de SUPAC-IR define los niveles de cambios, las pruebas recomendadas y la documentación a archivarse para asegurar la calidad y el rendimiento del producto de referencia (producto anterior al cambio) con los cambios posteriores a la aprobación en (1) componentes y composición, (2) sitio de fabricación, (3) escala de fabricación y (4) cambios de proceso y equipos en los productos de liberación inmediata (FDA 1995). Según el nivel de cambio y el sistema de clasificación de biofarmacéutica de la sustancia medicinal activa, la guía de SUPAC-IR recomienda distintos niveles de prueba de disolución in vitro y/o estudios de bioequivalencia in vivo . Las pruebas varían según la gama terapéutica y los factores de solubilidad y permeabilidad de la sustancia medicinal. Para cambios de formulación más allá de los que figuran en la guía, se recomienda realizar determinaciones adicionales de perfiles de disolución en diversos medios. Para cambios de sitio de fabricación, cambios en equipos para aumentos en escala y cambios menores en el proceso, las pruebas de disolución solas deberían bastar para asegurar que no cambien la calidad y el rendimiento del producto. La guía de SUPAC-IR recomienda comparaciones de perfiles de disolución para aprobar los diversos niveles de cambios y documentar la igualdad del producto entre el producto de prueba (posterior al cambio) y de referencia (anterior al cambio) Recomienda comparaciones de perfiles de disolución utilizando un enfoque independiente de modelo y el factor de similitud (f 2 ).

VII. BIOEXENCIONES

Además de las pruebas de control de calidad rutinarias, se han utilizado las pruebas de disolución comparativa para la exención de los requisitos de bioequivalencia (bioexenciones) para concentraciones menores de una forma de dosificación. Para las bioexenciones, se deberá generar y evaluar un perfil de disolución utilizando uno de los métodos descritos bajo la Sección V de esta guía, "Comparaciones de perfiles de disolución". Por lo general se proveen bioexenciones para concentraciones múltiples tras la aprobación de un estudio de bioequivalencia realizado en una concentración, utilizando los siguientes criterios:

Para concentraciones múltiples de productos de IR de cinética lineal, se puede realizar el estudio de bioequivalencia en la concentración más alta y se puede otorgar exenciones de estudios in vivo para concentraciones menores, en base a una prueba de disolución adecuada, siempre que las concentraciones menores sean proporcionalmente similares en comparación (21 CFR 320.22(d)(2)). Similar también puede interpretarse para entender que las diversas concentraciones de los productos están dentro del alcance de los cambios permitidos bajo la categoría de "Componentes y composición" tratada en la guía de SUPAC-IR. En todos los casos, la aprobación de las concentraciones adicionales se basa en comparaciones de perfiles de disolución entre estas concentraciones adicionales y la concentración de la tanda utilizada en el estudio de bioequivalencia fundamental.

Apéndice A

Condiciones para las pruebas de disolución

Aparatos

Los métodos de prueba de disolución utilizados más comúnmente son (1) el método de cesta (Aparato 1) y (2) el método de paleta (Aparato 2) (Shah 1989). Los métodos de cesta y paleta son sencillos, robustos, están bien normalizados y se utilizan en todo el mundo. Estos métodos son lo suficientemente flexibles como para permitir la realización de pruebas de disolución para una variedad de productos medicinales. Por este motivo, debería utilizarse los métodos de disolución in vitro descritos en la Farmacopea Estadounidense (USP), Aparato 1 y Aparato 2, salvo que se pruebe que no son satisfactorios. De hacer falta, se puede considerar los procedimientos de disolución in vitro , como el cilindro de doble acción (Aparato 3) y un sistema celular de flujo continuo (Aparato 4) descritos en la USP. Se deberá considerar estas metodologías u otras alternativas/modificaciones en base a su superioridad probada para un producto en particular. Debido a la diversidad de variables biológicas y de formulación, y la naturaleza evolutiva del conocimiento en esta área, tal vez haga falta realizar diversas modificaciones experimentales para obtener una correlación in vivo apropiada con los datos de liberación in vitro . Por lo general se puede utilizar las metodologías y los aparatos de disolución descritos en la USP con muestreos manuales o procedimientos automatizados.

Medio de disolución

En lo posible, las pruebas de disolución se deberán realizar bajo condiciones fisiológicas. Esto permite la interpretación de los datos de disolución en relación al rendimiento in vivo del producto. Sin embargo, no hace falta una adherencia estricta al ambiente gastrointestinal en las pruebas de disolución rutinarias. Las condiciones de prueba deberán basarse en las características fisicoquímicas de la sustancia medicinal y las condiciones ambientales a las cuales podría estar expuesta la forma de dosificación tras la administración oral.

Por lo general el volumen del medio de disolución es de 500, 900 ó 1000 mL. Es deseable pero no obligatorio tener condiciones de pila. Se deberá utilizar un medio acuoso con una gama de pH de 1,2 a 6,8 (la misma concentración iónica de los tampones de la USP). Para simular el fluido intestinal (SIF), se deberá emplear un medio de disolución con un pH de 6,8. Se deberá justificar un pH más alto caso por caso y, por lo general, el pH no deberá excederse de 8,0. Para simular un fluido gástrico (SGF), se deberá emplear un medio de disolución con un pH de 1,2 sin enzimas. Se deberá evaluar la necesidad de enzimas en SGF y SIF caso por caso y justificarla. La experiencia reciente con productos en cápsulas de gelatina indica la posible necesidad de enzimas (pepsina con SGF y pancreatina con SIF) para disolver las telillas, de formarse, para permitir la disolución del fármaco. También se desalienta el uso de agua como medio de disolución porque las condiciones de prueba como pH y tensión superficial pueden variar según la fuente de agua y pueden cambiar durante la prueba de disolución misma, debido a la influencia de los ingredientes activos e inactivos. Para productos medicinales insolubles en agua o poco solubles en agua, se recomienda el uso de un surfactante como laurilsulfato sódico (Shah 1989, 1995). Se deberá justificar la necesidad y cantidad del surfactante. Se desalienta el uso de un medio hidroalcohólico.

Se deberá realizar todas las pruebas de disolución para formas de dosificación de IR a 37 _ 0,5_C. Se puede utilizar el método de cesta y paleta para realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de medios múltiples (p.ej. se puede realizar la prueba de disolución inicial a un pH de 1,2 y, tras un intervalo apropiado, se puede agregar una pequeña cantidad de tampón para aumentar el pH a 6,8). Como alternativa, si se desea agregar una enzima, se puede agregar después de los estudios iniciales (sin enzimas). El uso del Aparato 3 permite el cambio fácil del medio. También se puede adoptar el Aparato 4 para un cambio en medio de disolución durante el curso de disolución.

Ciertos productos y formulaciones medicinales son sensibles al aire disuelto en el medio de disolución y necesitarán desaireación. Por lo general, las formas de dosificación en cápsulas tienden a flotar durante las pruebas de disolución con el método de paleta. En tales casos, se recomienda utilizar varias vueltas de una hélice de alambre (USP) alrededor de la cápsula.

Se deberá realizar las pruebas de aptitud de los aparatos con un patrón de rendimiento (es decir, calibradores) por lo menos dos veces al año y después de cualquier cambio o movimiento significativo en el equipo. Sin embargo, es posible que un cambio de cesta a paleta o vice versa requiera recalibrado. Los equipos y la metodología de disolución deberán incluir las indicaciones de operación relacionadas con el producto como la desaireación del medio disuelto y el uso de una hélice de alambres para las cápsulas. La validación de los procedimientos automatizados en comparación con los procedimientos manuales deberá estar bien documentada. La validación de los pasos determinativos en el proceso de la prueba de disolución deberá cumplir con las normas establecidas para la metodología analítica.

Agitación

Por lo general, se deberá mantener condiciones de agitación suave durante las pruebas de disolución para permitir un poder de discriminación máximo y para detectar productos con un pobre rendimiento in vivo . Utilizando el método de cesta, la agitación (o velocidad de mezcla) común es de 50-100 rpm; con el método de paleta, es de 50-75 (Shah et al., 1992). Casi nunca se utilizan los Aparatos 3 y 4 para evaluar la disolución de productos medicinales de liberación inmediata.

Validación

La validación de los aparatos y la metodología de disolución deberá incluir (1) la prueba de aptitud del sistema utilizando calibradores; (2) desaireación, de hacer falta; (3) validación entre los procedimientos manuales y automatizados; y (4) validación de un paso determinativo (es decir, los métodos analíticos empleados en el análisis cuantitativo de las muestras de disolución). Esto deberá incluir todos los pasos y procedimientos apropiados de la validación de los métodos analíticos.

REFERENCIAS

Amidon, G. L., H. Lennernas, V. P. Shah y J. R. Crison, 1995, "A Theoretical Basis For a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability" ["Una base teórica para la clasificación biofarmacéutica de un fármaco: la correlación de la disolución del producto in vitro y la biodisponibilidad in vivo "], Pharmaceutical Research, 12:413-420.

FDA, 1995, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. Scale-up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [Guía para la industria: formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata. Cambios de aumento en escala y posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] [SUPAC-IR], Noviembre de 1995.

Meyer, M. C., A. B. Straughn, E. J. Jarvi, G. C. Wood, F. R. Pelsor y V. P. Shah, 1992, "The Bioequivalence of Carbamazepine Tablets with a History of Clinical Failures" ["La bioequivalencia de los comprimidos de carbamazepina con una historia de los fracasos clínicos"], Pharmaceutical Research, 9:1612-1616.

Moore, J. W. y H. H. Flanner, 1996, "Mathematical Comparison of Dissolution Profiles" ["Comparación matemática de los perfiles de disolución"], Pharmaceutical Technology , 20 (6):64-74.

Shah, V. P., et al., 1989, "In Vitro Dissolution Profile of Water Insoluble Drug Dosage Forms in the Presence of Surfactants" ["Perfil de disolución in vitro de formas de dosificación de fármacos insolubles en agua en presencia de surfactantes"], Pharmaceutical Research, 6:612-618.

Shah, V. P., et al., 1992, "Influence of Higher Rate of Agitation on Release Patterns of Immediate Release Drug Products" ["Influencia de una mayor velocidad de agitación en los patrones de liberación de productos medicinales de liberación inmediata"], Journal of Pharmaceutical Science, 81:500-503.

Shah, V. P., J. P. Skelly, W. H. Barr, H. Malinowski y G. L. Amidon, 1992, "Scale-up of Controlled Release Products - Preliminary Considerations" ["Aumento en escala de productos de liberación controlada - consideraciones preliminares"], Pharmaceutical Technology, 16(5):35-40.

Shah, V. P., et al., 1995, "In Vivo Dissolution of Sparingly Water Soluble Drug Dosage Forms" ["Disolución in vivo de formas de dosificación de fármacos poco solubles en agua"], International Journal of Pharmaceutics, 125:99-106.

Siewert, M., 1995, "FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products" ["Guías de FIP para las pruebas de disolución de productos orales sólidos"], Pharm. Ind. 57:362-369.

Skelly, J. P., G. L. Amidon, W. H. Barr, L. Z. Benet, J. E. Carter, J. R. Robinson, V. P. Shah y A. Yacobi, 1990, "In Vitro and In Vivo Testing and Correlation for Oral Controlled/Modified-Release Dosage Forms" ["Pruebas y correlación in vitro e in vivo para formas de dosificación orales de liberación controlada/modificada"], Pharmaceutical Research, 7:975-982.

United States Pharmacopeia [Farmacopea estadounidense] (USP), U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD.

[Guide for the Industry]

Translated into Spanish by the Ralph McElroy Translation Company

910 West Avenue, Austin, Texas 78701 USA

1 Esta guía ha sido preparada por el Grupo de Trabajo Perito de Liberación Inmediata del Comité de Coordinación de Biofarmacéutica en el Centro de Evaluación e Investigación de Drogas (CDER) de la Administración de Alimentos y Drogas. Este documento guía representa el pensamiento actual de la Agencia acerca de las pruebas de disolución de las formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata. No crea ni confiere ningún derecho para ni en ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o el público. Se puede utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos del estado o los reglamentos aplicables, o ambos.

Fuente: http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/1713bp1.htm

Si desea contactar a proveedores de asesoría y equipos para Pruebas de disolución haga click aquí

La importancia de la higiene intima femenina

Para disfrutar de una vitalidad y energía constante, el sentirse segura y fresca en cualquier momento del día son factores importantes, sin embargo, existen agentes que pueden afectar dichos factores, como una inadecuada higiene íntima.

El hablar de higiene íntima, es referirnos en especial a la salud de la mujer, ya que cuentan con una zona muy sensible y que requiere de una especial atención y cuidado, debido a que es un órgano que posee una piel delicada. Por ello, la necesidad de realizar ciertos cuidados e higiene adecuados en la zona.

Además del aseo acostumbrado, se pueden usar algunos productos para mantenerse lo más cómoda y fresca posible, como las toallitas húmedas, desodorante o gel intimo.

Hospitales y Quirófanos S. A. de C. V., es una empresa dedicada a la distribución de medicamentos y material de curación orientada hacia el sector salud.

En esta ocasión presenta su nueva Línea de Higiene Íntima Femenine Sensation:

Feminine Sensation
Aroma suave Seguridad y Frescura

Te ayuda a sentirse cómoda en todo momento, gracias a su aroma discreto y elegante, se aplica directamente en la piel, ropa interior o toalla íntima.

Presentaciones: Desodorante y Gel Intimo, Toallitas individuales para higiene intima, desarrollado para diferentes tipos de piel.

Conozca el Perfil, Productos, Dirección y Teléfono de Hospitales y Quirófanos S. A. de C. V.

O bien, haga contacto directo con Hospitales y Quirófanos S. A. de C. V., para solicitar mayor información sobre su Línea de Higiene Íntima Femenine Sensation.

Esta Norma entra en vigor el día 5 de marzo de 2005,

CARLOS MARÍA ABASCAL CARRANZA , Secretario del Trabajo y Previsión Social, con fundamento en los artículos 16 y 40, fracciones I  y XI de la Ley Orgánica de la Administración Pública Federal; 512, 523, fracción I, 524 y 527 último párrafo de la Ley Federal del Trabajo; 3º, fracción  XI, 38, fracción II, 40, fracción VII, 41, 43 al 47 y 52 de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización; 28 y 33 del Reglamento de la Ley Federal  sobre Metrología y Normalización; 3º, 4º, 123 al 126 y 130  del Reglamento Federal de Seguridad, Higiene y Medio Ambiente de Trabajo; 3º, 5º y 18 del Reglamento Interior de la Secretaría del Trabajo y Previsión Social, y

CONSIDERANDO

Que con fecha 22 de octubre de 1997 fue publicado en el Diario Oficial de Federación  el Acuerdo por el que se modifica en forma integral la Norma Oficial Mexicana NOM-019-STPS-1993, Relativa a la constitución, registro y funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene en los centros de trabajo, para quedar como sigue: Norma Oficial Mexicana NOM-019-STPS-1993, Constitución y funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene en los centros de trabajo;

Que esta Dependencia a mi cargo, con fundamento en el artículo cuarto transitorio, primer párrafo del Reglamento Federal de Seguridad, Higiene y Medio Ambiente de Trabajo, publicado en el Diario Oficial de la Federación el 21 de enero de 1997, ha considerado necesario realizar diversas modificaciones a la referida Norma Oficial Mexicana, las cuales tienen como finalidad adecuarla a las disposiciones establecidas en el ordenamiento reglamentario mencionado;

Que con fecha 29 de julio de 2003, en cumplimiento de lo previsto en el artículo 46, fracción I, de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización, la Secretaría del Trabajo y Previsión Social presentó ante el Comité Consultivo Nacional de Normalización de Seguridad y Salud en el Trabajo, el Anteproyecto de Modificación de la Norma Oficial Mexicana NOM‑019‑STPS‑1993, y que el citado Comité lo consideró correcto y acordó que se publicara como proyecto en el Diario Oficial de la Federación;

Que con objeto de cumplir con lo dispuesto en los artículos 69-E y 69-H de la Ley Federal de Procedimiento Administrativo, el Anteproyecto correspondiente fue sometido a la consideración de la Comisión Federal de Mejora Regulatoria, la que dictaminó favorablemente en relación al mismo;

Que con fecha 27 de mayo de 2004, en cumplimiento del Acuerdo del Comité y de lo previsto en el artículo 47, fracción I, de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización, se publicó en el Diario Oficial de la Federación el Proyecto de Modificación de la Norma Oficial Mexicana NOM‑019‑STPS‑1993, Constitución y funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene en los centros de trabajo, para quedar como NOM-019-STPS-2003, Constitución, organización y funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene en los centros de trabajo, a efecto de que, dentro de los siguientes 60 días naturales a dicha publicación los interesados presentaran sus comentarios al Comité Consultivo Nacional de Normalización de Seguridad y Salud en el Trabajo;

Que habiendo recibido comentarios de cinco promoventes, el Comité referido procedió a su estudio y resolvió oportunamente sobre los mismos, publicando esta Dependencia las respuestas respectivas en el Diario Oficial de la Federación el 18 de noviembre de 2004  en cumplimiento a lo previsto por el artículo 47, fracción III, de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización;

Que derivado de la incorporación de los comentarios presentados al proyecto de NOM-019-STPS-2003, Constitución, organización y funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene en los centros de trabajo, así como de la revisión final del propio proyecto, se realizaron diversas modificaciones con el propósito de dar congruencia jurídica y certeza en cuanto a las disposiciones que aplican para las comisiones de seguridad e higiene, tomando en consideración desde luego, los principios de mejora regulatoria y simplificación administrativa, y

Que en atención a las anteriores consideraciones y toda vez que el Comité Consultivo Nacional de Normalización de Seguridad y Salud en el Trabajo otorgó la aprobación respectiva, se expide la siguiente:

NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-019-STPS-2004, CONSTITUCIÓN, ORGANIZACIÓN Y FUNCIONAMIENTO DE LAS COMISIONES DE SEGURIDAD E HIGIENE EN LOS CENTROS DE TRABAJO.

Índice

1. Objetivo
2. Campo de aplicación
3. Definiciones
4. Obligaciones del patrón
5. Obligaciones de los trabajadores
6. Constitución
7. Organización
8. Funcionamiento
9. Asuntos no previstos
10. Procedimiento para la evaluación de la conformidad

Apéndice A.  Datos mínimos que debe contener el acta de constitución de la comisión
Apéndice B.  Datos mínimos que debe contener el acta de verificación
Apéndice C. Dictamen de verificación de la NOM-019-STPS-2004, Constitución, organización y funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene en los centros de trabajo

11. Vigilancia
12. Concordancia con normas internacionales
13. Bibliografía

Transitorio

Guía de referencia. Información mínima para la investigación de causas de accidentes y enfermedades de trabajo

1. Objetivo

Establecer los lineamientos para la constitución, organización y funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene en los centros de trabajo.

2. Campo de aplicación

La presente Norma rige en el territorio nacional y aplica en todos los centros de trabajo.

3. Definiciones

Para efectos de la presente Norma se establecen las siguientes definiciones:

a)  Accidente de trabajo: es toda lesión orgánica o perturbación funcional, inmediata o posterior, o la muerte, producida repentinamente en ejercicio o con motivo del trabajo, cualesquiera que sean el lugar y el tiempo en que se preste;

b)  Actos inseguros: son las acciones realizadas por el trabajador, que omite o viola el método o medidas aceptadas como seguras;

c)  Autoridad del trabajo; Autoridad laboral: son las unidades administrativas competentes de la Secretaría del Trabajo y Previsión Social, que realizan funciones de inspección en materia de seguridad e higiene de trabajo, y las correspondientes de las entidades federativas y del Distrito Federal que actúen en auxilio de ellas;

d)  Actividades peligrosas: es el conjunto de tareas derivadas de los procesos de trabajo, que generan condiciones inseguras y sobre exposición a los agentes físicos, químicos o biológicos, capaces de provocar daño a la salud de los trabajadores o al centro de trabajo;

e)  Centro de trabajo: todo aquel lugar, cualquiera que sea su denominación, en el que se realicen actividades de producción, de comercialización o de prestación de servicios, o en el que laboren personas que estén sujetas a una relación de trabajo;

f)  Condiciones inseguras: son las situaciones o circunstancias peligrosas que derivan de los elementos que conforman el medio ambiente laboral y pueden hacer posible la ocurrencia de un accidente, enfermedad de trabajo o daño material;

g)  Condiciones peligrosas: son aquellas que pueden provocar un incidente, accidente o una enfermedad de trabajo;

h)  Enfermedad del trabajo: es todo estado patológico derivado de la acción continuada de una causa que tenga su origen o motivo en el trabajo o en el medio en que el trabajador se vea obligado a prestar sus servicios. Serán consideradas, en todo caso, enfermedades de trabajo, las consignadas en la Tabla del artículo 513 de la Ley Federal del Trabajo;

i)  Incidente: acontecimiento no deseado que ocasiona o puede ocasionar daños al proceso, maquinaria, equipo y/o a las instalaciones del centro de trabajo, pero que en circunstancias diferentes, podría haber derivado en lesiones para las personas y que requiere ser investigado para considerarlo en la adopción de medidas preventivas;

j)  Ley: Ley Federal del Trabajo;

k)  Reglamento: Reglamento Federal de Seguridad, Higiene y Medio Ambiente de Trabajo;

l)  Riesgos de trabajo: son los accidentes y enfermedades a que están expuestos los trabajadores en ejercicio o con motivo de su trabajo;

m)  Sindicato: el sindicato titular del contrato colectivo de trabajo o administrador del contrato ley, y

n)  Verificación: la constatación ocular y documental del cumplimiento del Reglamento y de las normas de seguridad, higiene y medio ambiente de trabajo.

4. Obligaciones del patrón

4.1  Mostrar a la autoridad del trabajo, cuando ésta así lo solicite, los documentos que la presente Norma le obligue a elaborar o poseer.

4.2  Participar en la constitución, organización y funcionamiento de la comisión.

4.3  Vigilar el funcionamiento de la comisión.

4.4  Proporcionar a los integrantes de la comisión la capacitación y adiestramiento en materia de seguridad e higiene necesarios para el adecuado ejercicio de sus funciones, de acuerdo con un programa que para tal efecto se establezca y donde se incluya al menos: nombre del tema, nombre del participante, nombre y firma de quien autoriza, fecha en que se realizará, y si es el caso, firma del instructor. Esta capacitación y adiestramiento debe otorgarse por lo menos una vez por año.

4.5  Atender las recomendaciones sobre las medidas preventivas de seguridad, higiene y medio ambiente de trabajo que le señale la comisión, de acuerdo a las actas de verificación que ésta levante y a las que se deriven de la investigación de las causas de los riesgos de trabajo.

4.6  Dar facilidades y permisos necesarios a los integrantes de la comisión para el desempeño de sus funciones.

4.7  Proporcionar a la comisión, la información que le solicite sobre los procesos de trabajo, las materias primas y sustancias utilizadas en los mismos, los incidentes, accidentes y enfermedades de trabajo, así como el resultado de las investigaciones practicadas con motivo de los riesgos de trabajo.

4.8  Si no hubiera sindicato, requerir a los trabajadores para que nombren a sus representantes en la comisión.

4.9  Difundir, fijar y mantener en lugar(es) visible(s) del centro de trabajo la relación actualizada de los integrantes de la comisión, precisando el puesto, turno y área de trabajo de cada uno de ellos, así como los resultados de las investigaciones de las causas de los riesgos de trabajo ocurridos y las medidas preventivas dictadas a fin de evitar su recurrencia.

5. Obligaciones de los trabajadores

5.1  Designar a los representantes que integrarán la comisión, a través del sindicato, seleccionándolos formalmente mediante consulta entre los trabajadores del centro de trabajo. A falta de sindicato, la mayoría de los trabajadores realizarán la designación respectiva.

5.2  Participar como miembros de la comisión, cuando sean designados y apoyar el funcionamiento de la misma proporcionándole información sobre condiciones peligrosas y actos inseguros que existan en el centro de trabajo y la requerida para la investigación de las causas de accidentes y enfermedades de trabajo.

5.3  Atender las recomendaciones sobre las medidas preventivas de seguridad e higiene en el trabajo que les señale la comisión, de acuerdo a las actas de verificación que ésta levante conforme a la normatividad y experiencias técnicas en la materia.

5.4  Asistir a cursos, talleres, diplomados o cualquier otro medio de capacitación o adiestramiento que en materia de salud, seguridad e higiene se imparta, de conformidad con el programa que al efecto se establezca de manera conjunta por quienes integran la comisión.

6. Constitución

6.1  Las comisiones deben integrarse en los centros de trabajo en un plazo no mayor de treinta días hábiles, a partir de la fecha de iniciación de actividades, y éstas deben contar con su acta de constitución en aquellos centros de trabajo que ya se encuentren laborando y mostrarla a la autoridad laboral cuando se los requiera.

6.2  El patrón debe formalizar la constitución de la comisión en sesión con los miembros que se hayan seleccionado y con la representación del sindicato, si lo hubiera. En esta sesión se levantará el acta de integración correspondiente que debe contener como mínimo la información que se enuncia en el Apéndice A. Esta acta debe ser exhibida cuando la autoridad laboral así lo requiera.

6.3  De la integración.

6.3.1 Integrar una comisión de seguridad e higiene por cada centro de trabajo.

6.3.1.1 La comisión de seguridad e higiene debe integrarse de la siguiente manera:

a)  en el caso de que el centro de trabajo cuente con menos de 15 trabajadores, la comisión de seguridad e higiene debe estar integrada por un trabajador y por el patrón o su representante, y asumirán las funciones y responsabilidades establecidas en la presente Norma;

b)  para el caso de que el centro de trabajo cuente con 15 trabajadores o más, la comisión de seguridad e higiene debe estar integrada, invariablemente, por un coordinador y un secretario, así como por los vocales que acuerden el patrón o sus representantes, y el sindicato o el representante de los trabajadores cuando no exista la figura sindical, asumiendo las funciones y responsabilidades establecidas en esta norma.

Nota.- además de la comisión de seguridad e higiene que refiere el inciso b), las empresas podrán organizarse internamente, considerando el número de trabajadores, la rama industrial, el grado de riesgo y la región geográfica, para lo cual establecerán las funciones y responsabilidades que acuerden el patrón o sus representantes y el sindicato o el representante de los trabajadores cuando no exista la figura sindical, para el cumplimiento de esta Norma.

6.4  La representación de los trabajadores debe estar conformada por aquéllos que desempeñen sus labores directamente en el centro de trabajo y que, preferentemente, tengan conocimientos o experiencia en materia de seguridad, higiene y medio ambiente de trabajo.

7. Organización

7.1  La comisión se organizará en los términos que señala el apartado 6.3.1.1. En caso de no existir sindicato, podrán designar el número de vocales que acuerden ambas representaciones.

Para cumplir con las funciones que señala esta Norma, el coordinador, el secretario y los vocales recibirán capacitación, conforme a lo previsto en el Reglamento.

7.1.1 El coordinador será responsable de:

a)  Presidir las reuniones de trabajo de la comisión;

b)  Dirigir y coordinar el funcionamiento de la comisión;

c)  Integrar en el acta de verificación de la comisión, la propuesta de medidas para la prevención de accidentes y enfermedades de trabajo que emitan los miembros de ella, constatando que estén sustentadas en la normatividad en materia de seguridad, higiene y medio ambiente de trabajo;

d)  Promover la participación responsable de los integrantes de la comisión y constatar que cada uno de ellos cumpla con las tareas asignadas;

e)  Presentar al patrón la programación anual de las verificaciones, a fin de integrarlas en el programa de seguridad e higiene de la empresa o en la relación de actividades a cumplir, conforme a lo establecido en el artículo 130 del Reglamento;

f)  Vigilar que se realicen las investigaciones de las causas de accidentes de trabajo para su análisis e integrar las conclusiones en el acta de verificación, la cual será turnada al secretario;

g)  Elaborar al término de la verificación, conjuntamente con el secretario, el acta de verificación de la comisión, misma que será validada mediante la firma de todos los que hayan participado en la misma y entregarla al patrón de inmediato;

h)  Participar conjuntamente con el secretario en las inspecciones de seguridad, higiene y medio ambiente de trabajo que practique la autoridad laboral en el centro de trabajo;

i)  Coadyuvar con el  patrón en asesorar a los vocales y al personal de los centros de trabajo, para la detección de condiciones peligrosas presentes en su medio ambiente laboral;

j)  Solicitar, previo acuerdo de la comisión, la sustitución de sus integrantes;

k)  Proponer al patrón, los temas de capacitación necesarios para mejorar el desempeño de la comisión de seguridad e higiene en el trabajo.

7.1.2 El secretario será responsable de:

a)  Mantener bajo custodia copia del acta de constitución, y de la evidencia documental que se genere por la sustitución o cambio de algún integrante, así como de la capacitación de los integrantes de la propia comisión;

b)  Convocar a los integrantes de la comisión para efectuar las verificaciones programadas;

c)  Organizar y apoyar el desarrollo de las reuniones de trabajo de la comisión, de acuerdo con el coordinador;

d)  Integrar al acta de verificación de la comisión, la relación de las violaciones a la normatividad y condiciones peligrosas encontradas en la verificación;

e)  Integrar al acta de verificación las recomendaciones para la prevención, eliminación o reducción de condiciones peligrosas o actos inseguros que aseguren la integridad de los trabajadores y la protección del medio ambiente de trabajo e instalaciones, con fundamento en la normatividad aplicable y en experiencias operativas en materia de seguridad, higiene y medio ambiente de trabajo;

f)  Integrar al acta de verificación, los resultados de las investigaciones de incidentes, accidentes y enfermedades de trabajo, así como las recomendaciones que se apliquen para evitar su recurrencia;

g)  Participar conjuntamente con el coordinador en las inspecciones de seguridad, salud y medio ambiente de trabajo que practique la autoridad laboral en los centros de trabajo;

h)  Asesorar a los vocales y al personal de los centros de trabajo en la verificación y en la detección de condiciones peligrosas presentes en el mismo;

i)  Mantener bajo custodia una copia de las actas de verificación por lo menos doce meses más a partir de la terminación del programa anual de verificación, para revisar el seguimiento de las propuestas de medidas para la prevención de incidentes, accidentes y enfermedades de trabajo, así como cualquier documentación que se relacione con la integración, funcionamiento y organización de la comisión;

j)  Vigilar que los integrantes de la comisión que participaron en la verificación firmen el acta respectiva;

k)  Conjuntamente con el coordinador, presentar y entregar el acta de verificación al patrón;

l)  Integrar el programa anual de capacitación para los integrantes de la comisión con los temas en materia de seguridad, higiene y medio ambiente de trabajo que hayan sido aprobados por la comisión de seguridad e higiene, para optimizar el desempeño del grupo.

7.1.3 Los vocales serán responsables de:

a)  Participar en la verificación;

b)  Detectar y recabar información sobre condiciones peligrosas y necesidades de capacitación y actualización en temas de seguridad, higiene y medio ambiente de trabajo en el área que le designe verificar la comisión a cada uno de ellos;

c)  Participar en la elaboración del acta correspondiente aportando sus observaciones y las violaciones a las normas que se detectaron durante la verificación;

d)  Apoyar las actividades de promoción y de orientación a los trabajadores, que se indiquen en el seno de la comisión.

7.2  En la sesión de integración de la comisión se nombrará al coordinador, secretario y los vocales que acuerden las partes, asentándolo en el acta de integración conforme a lo previsto en el inciso 6.2 de esta Norma. El puesto de coordinador lo ocupará el representante que designe el patrón; el secretario será el representante de los trabajadores designado por el sindicato, en caso de no existir la figura sindical, su selección se hará entre y por los integrantes de esta representación; los demás miembros de la comisión, serán nombrados vocales, y los nombramientos del coordinador, secretario y vocales tendrán una vigencia de dos años.

7.3  Los puestos de coordinador y secretario se alternarán cada dos años entre los representantes patronal y obrero.

7.4  En caso de ausencia temporal del coordinador o secretario de la comisión, su puesto será ocupado por uno de los vocales de la representación que corresponda. Cuando no exista vocal, se procederá a la designación respectiva de acuerdo al inciso 7.2.

7.5  Los integrantes de la comisión podrán ser sustituidos por acuerdo del patrón, del sindicato o de la mayoría de los trabajadores en caso de no existir sindicato, por los siguientes motivos:

a)  Negarse a cumplir con los procedimientos para evitar incidentes, accidentes o enfermedades de trabajo;

b)  No cumplir con las actividades establecidas por la propia comisión;

c)  No asistir a dos verificaciones programadas consecutivas de forma injustificada, o

d)  Por ausencia definitiva.

Nota: la comisión anexará al acta correspondiente, el nuevo nombramiento.

8.   Funcionamiento

Para vigilar el cumplimiento de las disposiciones que señala el Reglamento y las normas aplicables emitidas por la Secretaría del Trabajo y Previsión Social, las comisiones deben llevar a cabo las siguientes actividades:

8.1  Establecer una programación anual de verificaciones, asignando prioridades de acuerdo a los incidentes, accidentes y enfermedades de trabajo y a las áreas con mayores condiciones peligrosas, dentro de los 15 días siguientes a la integración de la comisión, y posteriormente a más tardar en los primeros 15 días hábiles de cada año.

8.2  Realizar las verificaciones programadas; mensuales, bimestrales o trimestrales, según lo acordado en el programa anual, para detectar condiciones peligrosas.

8.3  Efectuar verificaciones extraordinarias en caso de accidentes o enfermedades de trabajo que generen defunciones o incapacidades permanentes, cambios en el proceso de trabajo con base en la información proporcionada por el patrón o a solicitud de los trabajadores, cuando reporten condiciones peligrosas que, a juicio de la propia comisión, así lo ameriten.

8.4  De cada una de las verificaciones se levantará un acta anotando las condiciones peligrosas y el incumplimiento, que en su caso existan, al Reglamento o a las normas aplicables en materia de seguridad, higiene y medio ambiente de trabajo; las propuestas de medidas para su corrección; los resultados de las recomendaciones atendidas y el proceso de resolución de las que queden pendientes. Esta acta será entregada por el coordinador al patrón, quien la deberá conservar, al menos, por doce meses y exhibirla a la autoridad laboral cuando así lo requiera.

8.5  Investigar, analizar y registrar en el acta de verificación de la comisión, las causas de los accidentes y enfermedades de trabajo y proponer medidas para prevenirlos.

8.6  Atender y asentar en las actas de verificación de la comisión, las condiciones peligrosas que le señalen los trabajadores, emitiendo las observaciones que correspondan, haciéndolas del conocimiento del patrón de manera inmediata.

8.7  Cuando la comisión sufra un cambio o modificación en sus integrantes ésta deberá proporcionar un curso de inducción a las funciones que desarrolle como nuevo integrante.

9. Asuntos no previstos

9.1 En caso de existir situaciones no definidas en la presente Norma, las partes podrán acudir ante la autoridad laboral competente para que resuelva lo procedente y ésta deberá dar respuesta en un lapso de 15 días hábiles. En caso de que la autoridad laboral no resuelva en dicho plazo, la propuesta que en su caso hayan presentado las partes, se entenderá aprobada.

10. Procedimiento para la evaluación de la conformidad

10.1  Unidades de verificación

a)  El patrón tendrá la opción de contratar una unidad de verificación acreditada y aprobada, en los términos de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización y su Reglamento, para verificar el grado de cumplimiento con la presente Norma.

b)  Para obtener el directorio de unidades de verificación que están aprobadas ante la dependencia y puedan extender el dictamen de conformidad con esta Norma Oficial Mexicana, podrán ingresar a la página de la Secretaría del Trabajo y Previsión Social, vía Internet, en la dirección www.stps.gob.mx, en la sección de Servicios y Trámites de la Dirección General de Seguridad y Salud en el Trabajo; aprobación de unidades de verificación.

c)  Las unidades de verificación contratadas a petición de parte deben verificar el grado de cumplimiento de los Apartados 4.2 al 4.9; los capítulos 6, 7 y 8 y los Apéndices A y B.

d)  Las unidades de verificación deben entregar al patrón el dictamen de verificación de la Norma Oficial Mexicana NOM-019-STPS-2004, Constitución, organización y funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene en los centros de trabajo.

e)  La vigencia del dictamen de verificación emitido por la unidad de verificación será de dos años.

10.2  La evaluación de la conformidad consistirá en evaluar mediante la verificación documental y/o de interrogatorio, a través de los responsables de los centros de trabajo que atiendan en su caso, la diligencia de la autoridad laboral o la vista de la unidad de verificación de conformidad con lo siguiente:

1.  Acta constitutiva de la comisión de seguridad e higiene y, en su caso, sus actualizaciones conforme al Capítulo 6 y Apéndice A de la presente Norma, vía documental y solicitar la presencia de los integrantes de la comisión.

2.  Programa anual de verificación acordado conforme a las prioridades o cuando existan cambios por causas extraordinarias, vía documental.

3.  Actas de verificación ordinarias o extraordinarias (según sea el caso) de acuerdo al programa anual establecido en el centro de trabajo conforme al Capítulo 8 y Apéndice B de la presente Norma y la existencia de evidencias de seguimiento de las medidas solicitadas en las actas generadas en los doce meses anteriores, vía documental.

4.  Cumplimiento de las obligaciones del patrón especificadas en el apartado 4 de la presente Norma, vía documental, ocular e interrogatorio.

5.  Evidencias documentales de que ha capacitado y adiestrado a la comisión en temas relacionados con la seguridad e higiene y tratándose de nuevos integrantes, que éstos estén considerados en el programa de capacitación.

6.  Que los integrantes de la comisión de seguridad e higiene, están capacitados para cumplir con sus funciones y responsabilidades, conforme al programa anual de verificación.

7.  Que la comisión de seguridad e higiene realiza las verificaciones y las correspondientes actas ordinarias o extraordinarias, según sea el caso, de las condiciones de seguridad e higiene que deben prevalecer en el centro de trabajo, conforme al programa anual establecido para tal fin.

8.  Que la comisión de seguridad e higiene desarrolla sus responsabilidades y funciones conforme se especifica en las secciones 7 y 8 de la presente Norma.

10. 3  De la documentación.

a)  Los dictámenes de verificación que emita la unidad de verificación aprobada y acreditada seran reconocidos por la Secretaría del Trabajo y Previsión Social.

b)  El dictamen de verificación favorable que emita la unidad de verificación debe indicar que el centro de trabajo cumple con lo que establece esta Norma Oficial Mexicana y debe estar conforme con lo que se indica en el Apéndice C.

c)  La violación a cualquiera de las disposiciones establecidas en este procedimiento de evaluación de la conformidad, motivará la multa, suspensión o revocación de la aprobación de la unidad de verificación.

d)  Las evaluaciones de la conformidad por unidades de verificación se podrán efectuar sin perjuicio de las atribuciones de la Secretaría del Trabajo y Previsión Social para realizar las visitas de inspección conforme a la Ley Federal del Trabajo y a las disposiciones reglamentarias por parte de la autoridad del trabajo en cualquier momento.

Apéndice A.
Datos mínimos que debe contener el acta de constitución de la comisión.

A.1 Datos de la empresa.

a)    Nombre, denominación o razón social;
b)    Registro patronal del IMSS;
c)    Domicilio;
d)    Teléfono, fax, correo electrónico;
e)    Rama o actividad económica;
f)     Fecha de inicio de actividades;
g)    Número de trabajadores del centro de trabajo.

A.2 Datos de la comisión.

a)    Nombre de los integrantes: coordinador, secretario y vocales;
b)    Número de centros de trabajo en los que rige la comisión (domicilio, RFC y registro patronal del IMSS);
c)    Fecha de integración (día, mes y año);
d)    Nombre y firma del representante del patrón, y
e)    Nombre y firma del representante de los trabajadores.

Nota.-se debe llenar un acta con toda la información requerida en este Apéndice, por cada   comisión y por cada centro de trabajo que exista.

Apéndice B.
Datos mínimos que debe contener el acta de verificación.

a)   Fecha del acta;
b)   Número consecutivo del acta;
c)   Lugar en que se reúne la comisión para preparar el acta de verificación;
d)   La hora en que se reúne la comisión para preparar el acta de verificación;
e)   Fecha en que se reúne la comisión para preparar el acta de verificación;
f)     Periodo que comprende la verificación;
g)    Denominación del centro de trabajo;
h)    Denominación de la comisión;
i)     Domicilio (calle, número, colonia, ciudad, entidad federativa, código postal);
j)     Cantidad total de trabajadores;
k)    Mencionar si se trata de una verificación ordinaria (conforme al programa anual) o si es extraordinaria;
l)     Áreas, instalaciones o centros de trabajo verificados (deben coincidir con el programa anual);
m)   Las condiciones peligrosas detectadas durante el recorrido por las instalaciones del centro de trabajo;
n)    La causa-efecto de cada condición o acto inseguro detectado;
o)    Citar la normatividad que se está incumpliendo en materia de seguridad,  higiene y  medio ambiente de trabajo;
p)    Recomendar la solución que por consenso en el seno de la comisión se considere como la óptima para prevenir, eliminar o reducir condiciones peligrosas;
q)    Asignar la prioridad con la que se deben atender las recomendaciones;
r)     Designar al responsable de atender directamente la recomendación;
s)     El avance de las recomendaciones en proceso;
t)     La causa de las recomendaciones pendientes;
u)    El resultado de las recomendaciones atendidas;
v)    Los resultados del análisis de los incidentes, accidentes y enfermedades de trabajo ocurridos en el periodo que se reporta, así como las medidas que se recomienden para evitar su recurrencia;
w)   Actividades relevantes;
x)    Asuntos generales;
y)    Nombre y firma de los representantes del patrón, integrantes de la comisión, y
z)    Nombre y firma de los representantes de los trabajadores que participaron en la verificación.

Apéndice C.
Dictamen de verificación de la NOM-019-STPS-2004, Constitución, organización
y funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene en los centros de trabajo.

C.1 De conformidad con lo dispuesto en los artículos 3o. fracciones IV-A, XVII, 68,70, 70-C, 73, 74, 84, 85, 86, 87, 88, 91, 92, 94, 97, 98 de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización y demás disposiciones legales aplicables, en mi carácter de representante legal de La Unidad de Verificación con registro número:…….………………….., con acreditación vigente de fecha:……………………. otorgada por la entidad de acreditación autorizada y con aprobación vigente de la Secretaría del Trabajo y Previsión Social otorgada en oficio número:………………. de fecha:…………………….. emite el presente dictamen favorable ( ) no favorable ( ) habiéndose aplicado el procedimiento para la evaluación de la conformidad correspondiente a la NOM-019-STPS-2004, Constitución, organización y funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene en los centros de trabajo.

C.2 Datos del visitado:

a)   Número del dictamen;
b)   Fecha de inicio;
c)   Fecha de conclusión;
d)   Nombre o razón social del visitado;
e)   Giro del centro de trabajo;
f)    Domicilio;
g)   Calle y número;
h)   Colonia o población;
i)    Municipio o población;
j)    Ciudad o estado;
k)   Código postal;
l)    Teléfono y fax, y
m)   Correo electrónico.

C.3 Representante:

a)   Nombre;
b)   Teléfono y fax, y
c)   Correo electrónico.

C.4 Declaro bajo protesta de decir verdad, que los datos asentados en el dictamen de verificación son verdaderos, acepto la responsabilidad que pudiera derivarse de la veracidad de los mismos, haciéndome acreedor a las sanciones que en su caso procedan.

C.5 Datos del titular de la unidad de verificación:

a)    Nombre y firma de la unidad de verificación;
b)    Domicilio;
c)    Calle y número;
d)    Colonia o población;
e)    Municipio o población;
f)     Ciudad o estado;
g)    Código postal;
h)    Teléfono y fax;
i)     Correo electrónico;
j)     Número de acreditación, y
k)    Número de aprobación.

11. Vigilancia

La vigilancia del cumplimiento de esta Norma Oficial Mexicana corresponde a la Secretaría del Trabajo y Previsión Social.

12.  Concordancia con normas internacionales

No existe concordancia con alguna norma internacional, al momento de su elaboración.

13.  Bibliografía

a)   Ley Federal del Trabajo, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 1 de abril de 1970;
b)   Reglamento de Seguridad, Higiene y Medio Ambiente de Trabajo, publicado en el Diario Oficial de la Federación el 21 de enero de 1997;
c)   Ley de Prevención de Riesgos Laborales. España. Ley 31/1995, 8 de noviembre de 1995, pp. 42-44, y
d)    Legislación sobre Seguridad en el Trabajo. Canadá. Memorándum de Entendimiento México-Canadá. Intercambio Documental. 1993.

Transitorio

ÚNICO.- La presente Norma entrará en vigor a los 60 días siguientes de su publicación en el Diario Oficial de la Federación.

Guía de Referencia
Información mínima para la investigación de causas de accidentes y enfermedades de trabajo

El contenido de esta guía es un complemento para la mejor comprensión de la presente Norma, y no es de cumplimiento obligatorio.

Esta guía indica de manera general, los puntos que pueden observarse para realizar la investigación de las causas de accidentes y enfermedades de trabajo.

1.- Identificación:

a)    Datos generales del centro de trabajo: razón social, domicilio;
b)    Datos generales del trabajador accidentado o enfermo: edad, sexo, puesto de trabajo, antigüedad en el puesto y antigüedad en la empresa;
c)    Accidente: lugar, hora y fecha cuando ocurrió;
d)    Enfermedad: fecha en que se manifiesta.

2.- Descripción: secuencia de cómo sucedió el accidente o enfermedad de trabajo.

3.- Consecuencias: enfermedad o parte del cuerpo que sufrió lesión, daños materiales y costo estimado.

4.- Análisis:

a)    Agente: físicos, químicos, biológicos, psicosociales y ergonómicos;
b)    Acto inseguro;
c)    Condiciones inseguras;
d)    Actividades peligrosas;
e)    Condiciones peligrosas.

5.- Probabilidad de recurrencia del accidente: (frecuente, ocasional, raro).

6.- Gravedad potencial del daño: (grave, serio, leve).

7.- Prevención: medidas de control propuestas para evitar los actos y condiciones inseguras (condiciones peligrosas).

8.- Observaciones.

9.- Datos de los integrantes de la comisión que investigan los accidentes o enfermedades: nombre, firma y fecha.

Dado en la ciudad de México, Distrito Federal, a los treinta días del mes de noviembre de dos mil cuatro.

EL SECRETARIO DEL TRABAJO Y PREVISIÓN SOCIAL

CARLOS MARÍA ABASCAL CARRANZA