El Proceso de Desarrollo de un Fármaco Nuevo
Manual del Centro
para la Evaluacion
e Investigacion de
Farmacos (CDER) FDA 1998
Investigación Preclínica
La FDA exige, en primer lugar, que el solicitante presente datos indicativos de que el farmaco es
razonablemente seguro para uso en estudios clínicos iniciales a pequeña escala. Si el compuesto
ya ha sido estudiado o comercializado, el solicitante tiene varias opciones para cumplir este
requisito: (1) recopilar los datos existentes que no son de caracter clínico y que provienen de
estudios in vitro o en animales; (2) recopilar datos de pruebas clínicas previas o de la
comercialización del farmaco en los Estados Unidos de Norteamerica u otros países cuya
población sea similar a la de este país; o (3), realizar nuevos estudios preclínicos con el
compuesto, para buscar las evidencias necesarias que respalden la seguridad de la administración
del compuesto a seres humanos.
Durante el estudio preclínico, el solicitante evalúa los efectos tóxicos y fármacológicos del
fármaco a través de pruebas in vitro e in vivo en animales de laboratorio. Se hacen ensayos de
genotoxicidad y también estudios de la absorción y metabolismo del fármaco, la toxicidad de los
metabolitos y la velocidad con que el fármaco y sus metabolitos se excretan del cuerpo. Durante la
etapa preclínica la FDA pide por lo general, como mínimo, que los solicitantes cumplan con lo
siguiente: (1) Presentación de un perfil fármacológico del fármaco; (2) Determinación de la
toxicidad aguda del fármaco al menos en dos especies distintas de animales, y (3), Realización de
estudios de toxicidad a corto plazo, que varían entre 2 semanas y 3 meses, dependiendo de la
duración anticipada de los estudios clínicos propuestos.
Síntesis y Purificación
El proceso de investigación es complicado, lento y costoso, sin garantia de resultado favorable.
En realidad, hay que hacer cientos y a veces miles de compuestos químicos hasta encontrar uno
que produzca resultados favorables.
Según cálculos de la FDA, se necesitan aproximadamente ocho y medio años de estudios y
ensayos antes de que se pueda autorizar la venta al público de un fármaco nuevo. Este cálculo
incluye pruebas iniciales de laboratorio y ensayos en animales, así como subsiguientes ensayos
clínicos en seres humanos.
No existe una vía establecida para el desarrollo de los fármacos . Unas veces puede tratarse de
una compañía farmacéutica que decide desarrollar un fármaco nuevo para el tratamiento de una
enfermedad, o de un problema específico de la salud. Otras veces los investigadores deciden
seguir una línea de investigación interesante o prometedora. En otros casos, descubrimientos
recientes en laboratorios de instituciones universitarias, gubernamentales o de otro tipo pueden
orientar la investigación de las compañías farmacéuticas.
La investigación de un fármaco nuevo se inicia con el conocimiento del funcionamiento normal y
anormal del cuerpo humano. Las preguntas que plantea esta investigación apuntan a determinar
conceptos sobre las posibilidades de emplear un fármaco para prevenir, curar, o tratar una
enfermedad o problema de la salud. Esto constituye el objetivo del investigador. A veces, los
científicos encuentran rápidamente una solución adecuada, pero por lo general deben probar
cientos o miles de compuestos. En una serie de experimentos en tubos de ensayos, se agregan
individualmente a dichos compuestos, enzimas, cultivos celulares o sustancias celulares
cultivadas en laboratorio, para determinar cuales de los agregados produce algún efecto. Este
proceso puede requerir ensayos con cientos de compuestos, ya que algunos, aunque no funcionen,
podrán indicar maneras de cambiar la estructura química del compuesto para mejorar su
actividad.
Se puede simular un compuesto químico con una computadora, y luego diseñar estructuras
químicas que lo ataquen. En un determinado sitio de una membrana celular se produce una
adhesión de enzimas que produce la enfermedad. Con una computadora, el investigador puede
averiguar qué aspecto tiene el sitio receptor y cómo se puede adaptar un compuesto que impida la
adhesión de enzimas en ese sitio. Pero aunque las computadoras ofrezcan pistas de los compuestos
que se pueden hacer, siempre será necesario ensayar la sustancia en seres vivos.
Otro enfoque incluye ensayos de compuestos producidos por microorganismos naturales.
Ejemplos de estos microorganismos son hongos, virus y mohos, como los que condujeron al
descubrimiento de la penicilina y otros antibióticos. En los laboratorios se cultivan
microorganismos en lo que se conoce como "caldo de fermentación," con un tipo de organismo por
caldo. A veces, se deben ensayar hasta 100.000 o más caldos, para demostrar si uno de ellos
produce un efecto favorable.
Ensayos en Animales
En los ensayos con animales, las compañías farmacéuticas se esfuerzan por emplear el menor
número posible de animales y asegurar que estos reciban un trato humanitario. Por lo general, en
los experimentos se utilizan dos o más especies (un roedor y un no roedor) porque el fármaco
puede afectarles de manera diferente. Los ensayos con animales tienen por objeto medir la
cantidad de fármaco absorbido en la sangre, su descomposición química en el organismo, la
toxicidad del fármaco y sus productos de descomposición (metabolitos), y la rapidez de
excreción.
Estudios a Corto Plazo
La duración de los estudios a corto plazo en animales varía desde 2 semanas hasta 3 meses, según
el uso propuesto para el compuesto.
Estudios a Largo Plazo
La duración de los estudios a largo plazo en animales varía desde algunas semanas hasta varios
años. A veces las pruebas en animales continúan aun después de iniciadas las pruebas en seres
humanos, para saber si el uso prolongado de un fármaco nuevo puede producir cáncer o defectos
congénitos. Gran parte de esta información se presenta ante la FDA cuando un solicitante
propone realizar estudios en seres humanos. La FDA revisa los datos de las investigaciones
preclínicas antes de decidir si se llevará a cabo o no dichos estudios clínicos (ver Estudios
Clínicos (Resumen)).
Consejos Institucionales de Evaluación
Los Consejos Institucionales de Evaluación ( Institutional Review Boards, IRBs) se encargan de
asegurar los derechos y el bienestar de las personas que participan en estudios clínicos, ya sea
antes o durante su participación en ellos. Los IRBs de hospitales e instituciones de investigación
de todo el país son responsables de que los participantes estén plenamente informados y de que
hayan dado su consentimiento por escrito antes de empezar los estudios. La FDA vigila los IRBs
para que protejan y garanticen la seguridad de los participantes en investigación médica.
Un IRB debe estar compuesto de no menos de cinco expertos y legos que posean distintos
conocimientos para asegurar una evaluación completa y adecuada de las actividades que
comúnmente realizan las instituciones de investigación. Además de poseer la capacidad
profesional necesaria para revisar las actividades específicas, un IRB debe estar facultado para
evaluar la viabilidad de solicitudes y propuestas, en función de compromisos y reglamentos
institucionales, leyes aplicables, normas reglamentarias sobre ejercicio y conducta profesionales
y actitudes de la comunidad. Por lo tanto, los IRBs deben estar formados por personas que tengan
intereses en los campos pertinentes de la investigación.
Para obtener más información, consultar la lista sobre “Operaciones del IRB y Requisitos
Clínicos” (IRB Operations and Clinical Requirements) provista por la Oficina de Asuntos de
Salud (Office of Health Affairs) de la FDA. Este documento está destinado a ayudar al IRB a
cumplir sus obligaciones en cuanto a la protección de los participantes en el estudio. También se
puede consultar el Registro Federal (Federal Register) del 13 de marzo de 1975, y las Enmiendas
Técnicas sobre la Proteccion de Seres Humanos (Technical Amendments concerning Protection of
Human Subjects, 45 CFR, Part 46).
Estudios Clínicos (Esquema)
La solicitud de un fármaco nuevo (New Drug Application, NDA) es el vehículo mediante el cual
los solicitantes del fármaco nuevo presentan una propuesta formal para que la FDA apruebe un
fármaco nuevo para la venta en los Estados Unidos de Norteamerica. Para obtener esta
autorización, el fabricante presenta la NDA junto con los análisis y los datos sobre estudiosclínicos (seres humanos) y pre-clínicos (animales), la información sobre el fármaco y la
descripción de los procedimientos de fabricación.
La NDA debe contener la suficiente información, datos y análisis para que los evaluadores de la
FDA puedan llegar a varias decisiones fundamentales, entre otras:
• Si el fármaco es seguro y efectivo para el uso o usos propuestos, y si los beneficios
exceden los riesgos.
• Si el etiquetado propuesto para el fármaco es el apropiado, y si no lo fuera, cual
debería ser.
• Si los métodos para la elaboración del fármaco y los controles de calidad son
adecuados para conservar su identidad, potencia, calidad y pureza.
El propósito del trabajo pre-clínico (ensayos fármaco-toxicológicos en animales) es el de obtener
suficientes datos que apoyen con cierto nivel de seguridad la decision para el uso del fármaco en
seres humanos. Los estudios clínicos constituyen la prueba clave antes de la comercialización de
los fármacos que no han sido aprobados. Durante estos estudios, se administra un compuesto de
investigacion a seres humanos y se evalúa su seguridad y eficacia para tratar, prevenir o
diagnosticar una enfermedad o estado de salud especifico. El resultado de esta prueba encierra el
factor principal para la aprobación o el rechazo de un NDA.
Aunque el objetivo de los estudios clínicos es el de adquirir datos de seguridad y eficacia, la
consideración principal en estos estudios es la seguridad de quienes participan en los estudios. El
CDER vigila el plan de los estudios y el manejo de las estudios clínicos para asi asegurar que los
participantes no sean expuestos a riesgos innecesarios.
Guías del CDER Concerniendo Temas de Interés
• Contenido y Formato de las Solicitudes de Fármacos Nuevas Experimentales (INDs)
para el Estudio del fármaco en la Fase 1 [Content and Format of Investigational New
Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs]
• Estudios sobre el Metabolismo e Interacción del Farmaco durante las Investigaciones:
Estudios in Vitro (Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development
Process: Studies In Vitro)
Estudios Clínicos de la Fase 1
La Fase 1 es la introducción inicial de un fármaco nuevo en seres humanos. Estos estudios se
vigilan rigurosamente y pueden realizarse en pacientes, pero por lo general se realizan en
voluntarios saludables. Su propósito es determinar los efectos metabólicos y fármacológicos del
fármaco en seres humanos, los efectos colaterales relacionados con mayores dosis, y si fuera
posible, obtener las primeras pruebas de eficacia. Durante la Fase 1, se debe conseguir suficiente
información de los efectos fármacocinéticos y fármacológicos del fármaco para permitir el
planeamiento de estudios bien controlados y científicamente válidos de la Fase 2.
En los estudios de la Fase 1 se evalúan también el metabolismo del fármaco, las relaciones de
estructura-actividad, y el mecanismo de acción en seres humanos. En estos estudios se determinan
además los fármacos que se emplearán como medios de investigación para explorar fenómenos
biológicos o procesos patológicos. El número total de voluntarios que se utilizan en dichos
estudios depende del fármaco. Por lo general se emplea entre veinte y ochenta individuos.
En los estudios de la Fase 1, el CDER puede imponer una restricción clínica (es decir, prohibir el
inicio del estudio o detener una investigación en proceso) por razones de seguridad, o porque el
solicitante no haya revelado con exactitud el riesgo en el estudio a los investigadores que lo
conducen. Aunque en tales casos el CDER brinda su asesoramiento, los investigadores pueden
optar por ignorar cualquier sugerencia en cuanto al protocolo de los estudios de la Fase 1, enáreas que no afecten la seguridad de los pacientes.
Estudios Clínicos de la Fase 2
La Fase 2 incluye los primeros estudios clínicos controlados que intentan conseguir datos
preliminares sobre la eficacia del fármaco en indicaciones específicas en pacientes enfermos o en
mal estado de salud. Esta fase del estudio ayuda también a determinar los efectos colaterales a
corto plazo y los riesgos comunes del fármaco. Los estudios de la Fase 2 siempre están muy
controlados y vigilados y se realizan en un número relativamente pequeño de pacientes, por lo
general de varios cientos de personas.
Estudios Clínicos de la Fase 3
Los estudios de la Fase 3 son estudios mas extensos, controlados y no controlados. Se realizan
después que los estudios preliminares de la Fase 2 han indicado la eficacia del fármaco, y están
concebidos para adquirir la información adicional sobre eficacia y seguridad que se necesita para
poder evaluar la relación de beneficio y riesgo del fármaco. Esta fase de estudios también brinda
una base adecuada para extrapolar los resultados a la población general y transmitir esa
información en el etiquetado médico. Los estudios de la Fase 3 incluyen usualmente desde varios
cientos hasta miles de pacientes.
Durante las Fases 2 y 3, el CDER puede imponer una restricción clínica cuando se trata de un
estudio inseguro (como en la Fase 1), o cuando el protocolo es claramente deficiente en cuanto al
plan de investigación porque no cumple sus objetivos declarados. Esta determinación requiere
sumo cuidado para asegurar que no resulte de un criterio aislado, sino que refleje el conocimiento
científico actualizado, la experiencia de la FDA en el planeamiento del estudio clínico, y el
conocimiento del tipo de fármaco que se investiga.
Desarrollo y Evaluación Acelerada
El desarrollo y la evaluación acelerada [Registro Federal (Federal Register) del 15 de abril de
1992] es un mecanismo altamente especializado para apresurar el desarrollo de fármacos que
prometen un beneficio importante con respecto a la terapia existente para enfermedades graves o
potencialmente mortales, para las cuales no existe ninguna otra terapia. A este proceso acelerado
se le han añadido elementos novedosos destinados a salvaguardar la protección de los pacientes y
la integridad del procedimiento reglamentario.
El desarrollo y la evaluación pueden emplearse en dos circunstancias especiales: cuando la
aprobación se basa en pruebas del efecto del producto sobre una "meta substitutiva" y cuando la
FDA dictamina que el uso seguro de un producto depende de la restricción de su distribución o
uso. Una "meta substitutiva" es un resultado de laboratorio o una señal física que puede no ser una
medición directa de cómo se siente el paciente, cómo funciona, o sobrevive, pero que aún permite
anticipar beneficio terapéutico para el enfermo.
El elemento fundamental de este proceso es que los fabricantes continúen investigando después de
aprobada la droga, para demostrar efectivamente su valor terapéutico. En caso contrario, la FDA
puede retirar el producto del mercado con la mayor facilidad.
IND para Tratamiento
Los Fármacos Nuevos para Tratamiento [Registro Federal (Federal Register) del 22 de mayo
de 1987] se emplean para hacer acequibles a pacientes en estado crítico fármacos lo mas
temprano posible en el proceso de su desarrollo . La FDA permitirá el empleo de un fármaco en
investigación para tratamiento si existen pruebas preliminares de su eficacia , y cuando se le usa
para tratar una enfermedad grave o con riesgo de muerte, o cuando no existe ningún otro fármaco o
terapia alternativa comparable disponible para esa etapa de la enfermedad de los pacientes a que
se destina. Por otra parte, estos pacientes no pueden participar en los ensayos clínicos definitivos,
que deberán estar bien avanzados, o casi terminados.
Una enfermedad con riesgo inmediato de muerte significa una etapa de una dolencia en la que
existe probabilidad razonable de que la muerte se producirá en un plazo de meses, o de una
probable muerte prematura por falta de tratamiento inicial. Por ejemplo, casos avanzados de
SIDA, encefalitis de herpes simple y hemorragia subaracnoidea, deben considerarse como
enfermedades inmediata y potencialmente mortales. Las INDs para tratamiento se administran a pacientes antes de su introducción al comercio público, que comienza generalmente durante los
estudios de la Fase 3. Las INDs para tratamiento también permiten que la FDA obtenga datos
adicionales sobre la seguridad y eficacia del fármaco.
Ruta Paralela
Otro mecanismo para permitir la mayor disponibilidad de agentes experimentales es la política de“ruta paralela" [Registro Federal (Federal Register) del 21 de mayo de 1990] formulada por el
Servicio de Salud Pública de EE.UU. en respuesta al SIDA. Según esta política, los enfermos de
SIDA que por su estado no pueden participar en ensayos clínicos controlados pueden recibir
fármacos en investigación cuyos estudios preliminares hayan demostrado resultados
prometedores.
Párrafo E
El Párrafo E de la Sección 312 del Código de las Regulaciones Federales (Code of Federal
Regulations) establece procedimientos para acelerar el desarrollo, evaluación y
comercialización de terapias nuevas concebidas para el tratamiento de personas que padecen
enfermedades gravemente debilitantes o potencialmente mortales, en especial cuando no existe
ninguna alternativa satisfactoria [Registro Federal (Federal Register) del 21 de octubre de
1988].
Reuniones entre el Solicitante y la FDA (Pre-IND)
Antes de los estudios clínicos, el solicitante necesita pruebas de que el compuesto es
biológicamente activo, y tanto el solicitante como la FDA necesitan datos que demuestren que el
fármaco es razonablemente seguro para su administración inicial a seres humanos. Según
requisitos de la FDA, por lo general el solicitante debe presentar al comienzo datos indicativos
de que el fármaco es razonablemente seguro para usar en estudios clínicos iniciales a pequeña
escala.
Se deben realizar reuniones antes de la evaluación clínica en el departamento de evaluación que
corresponde a la solicitud de comercialización del fármaco, y por lo general es el solicitante
quien las solicita. Las reuniones durante la etapa inicial del proceso son oportunidades útiles
para discutir abiertamente las fases de estudio, los requisitos de información, y cualquier tema
científico que deba resolverse antes de la presentación de la IND. En estas reuniones, el
solicitante y la FDA tratan y acuerdan el planeamiento de los estudios necesarios en animales,
para iniciar luego los estudios en seres humanos. (ver CFR 312.47 y CFR 312.82).
Reuniones entre el Solicitante y la FDA (Final de la Fase 2)
El motivo principal de las reuniones del "final de la Fase 2" es determinar si existen las
condiciones de seguridad para iniciar los estudios de la Fase 3. También es el momento de
planificar los protocolos de los estudios de la Fase 3 en seres humanos y discutir e identificar
toda información adicional que se necesite para apoyar la presentación de una solicitud de
fármaco nuevo.
Sirven también para establecer un convenio entre la FDA y el solicitante para el
plan general de la Fase 3 y los objetivos y el plan de estudios específicos. Con la celebración de
estas reuniones se ahorra tiempo y gastos innecesarios porque los requisitos necesarios han sido
aclarados.
Un mes antes de la reunión del "Final de la Fase 2", el solicitante debe presentar los antecedentes
y protocolos para los estudios de la Fase 3. Esta información debe incluir datos que apoyen las
reclamaciones del fármaco nuevo, datos químicos, datos de animales e información adicional
sobre animales que se propongan, los resultados de los estudios de las Fases 1 y 2, los métodos
estadísticos empleados, los protocolos específicos de los estudios de la Fase 3, y también una
copia del etiquetado propuesta para el fármaco, si estuviera disponible.
Este resumen
proporciona al equipo de evaluación toda la información necesaria para que la reunión sea
productiva.
Reuniones entre el Solicitante y la FDA (Pre-NDA)
El propósito de una reunión Pre-NDA es tratar la presentación de los datos (en papel y
electrónicos) que apoyen la solicitud. La información que aporta el solicitante a la reunión
incluye:
• un resumen de estudios clínicos a presentar en la NDA;
• el formato propuesto para organizar la solicitud, incluyendo los métodos de
presentación de datos; y
• otra información necesaria que deba tratarse.
La reunión se realiza para esclarecer todos los problemas principales o temas relacionados no
resueltos; para identificar los estudios que el solicitante crea adecuados y bien controlados para
establecer la eficacia del fármaco; para ayudar a los evaluadores a familiarizarse con la
información general que se va a presentar, y para tratar la presentación de los datos en la NDA y
facilitar su evaluación.
Una vez presentada la NDA, se puede realizar también una reunión a los 90 días de la
presentación inicial de la solicitud para tratar temas que hayan sido descubiertos en la evaluación
inicial.
Comités Asesores
El CDER emplea comités asesores para obtener asesoramiento y opiniones de asesores expertos
externos, para que las decisiones finales del FDA cuenten con el aporte de expertos de nivel
nacional. Las recomendaciones del comité no son obligatorias para el CDER, pero la FDA las
tiene muy en cuenta cuando se trata de tomar decisiones sobre temas referentes a fármacos.
El CDER puede tener especial interés en la opinión de un comité respecto de un fármaco nuevo,
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