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CALIBRADORES DE CARATULA *

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Proveedores de:Calibradores de caratula 

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    México Travers Tool Calibradores de caratula, Calibradores Av. Alfonso Reyes No.2823 Col.
    64410 Monterrey, Nuevo León
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    México Flash Chemicals de México Manómetro de carátula Av. Teniente Coronel del Razo 16 Col.Los Cipreses Coyoacán
    04830 D.F., D.F.
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    México Laboratorio de Calibración, Calificación Indicador de caratula Calle 1 B No. 73 Col.San Jose de la Escalera
    07630 México, D.F.
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    México Macame y Compañia DINAMOMETRO DE CARATULA, HIGROMETRO DE CARATULA 27-93% RH, TERMOHIGROMETRO CARATULA 0-100%, TERMOHIGROMETRO DE CARATULA Ejido Tepepan No. 25 Col.Ejidos de Culhuacan
    04420 México, D.F.
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    México Grupo Conmed indicadores de caratula, calibradores vernier Col.
    00000 ,
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    México Fabricantes Feligneo Manómetro de carátula Alfonso Garzón Santibañes No. 7 Col.Indígena, San Juan Ocotán
    45019 Zapopan, Jal.
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    México Clavos Nacionales Manómetros de carátula Km. 40.5 Autopista México-Querétaro Col.Cuautitlán Izcalli
    54700 , Estado de México
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    México Servicios Tecnicos para Laboratorio INDICADOR DE CARÁTULA na Col.na
    000 na, na
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    México EL CRISOL Termometro de caratula redonda San Luis Potosí No. 25 y 25 A Col.Roma
    06700 México, D.F.
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    México Ohaus Balanza tipo caratula Managua 697 Despacho 404 Col.Lindavista
    07300 México, D.F.
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    México Grupo Corporativo Industrial Davi Higrometro con caratula y termometro, Higrometro con caratula y termometro Cipres No. 26 Col.Viveros de Xalostoc Ecatepec
    55340 México, Edo. de Méx.
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    México Emerson Process Management Calibradores, Calibradores de flujo, Calibradores de presión, Calibradores de temperatura y accesorios Camino a Sta. Mónica 238 Col.Vista Hermosa
    54080 México, D.F.
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    México Industrias Campuzano calibradores Av. Central No.3 Col.Rústica Xalostoc
    55340 Ecatepec, Edo. de Méx.
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    México Representaciones Industriales Italianas calibradores Av. Revolución No. 3558 Sur Col.Primavera
    64830 Monterrey, N.L.
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    México Representaciones y Distribuciones FAL calibradores Blvd. Muanuel Avila Camacho No. 569 Col.Naucalpan
    53000 México, D.F.
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    18386 Calibradores 1 Rollos
    Anual
    México Gerente de Mantenimiento Recomendacion sobre equipo para verificacion de torque de un sistema de torque instalado ...
    23937 equipo de instrumentación 2 Unidad
    Anual
    México soltero sopore tecnico miracle movement federal providence, r.i. u.s.a. A 1/2 Q .0001"
    28809 termómetros de vidrio 1000 Unidad
    Anual
    Colombia antioquia analista Requieo proveedeores de termometros de uso industrial , para comenzar a distribuir en Medellín ...

       
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    09-Julio-2003
    Comienza el proceso legal en contra de juez del caso TMM
      
         Fuente:  Intélite
    determinó destituir de su cargo al juez Hugo Muñiz Arreola, para que enfrente un proceso penal por delitos en contra de la administración pública, al favorecer ilegalmente a TMM. La decisión fue tomada luego de que la juez 58 penal, con sede en el Reclusorio Preventivo Oriente, liberara una orden de aprehensión en su contra por tomar conocimiento de un caso que correspondía a las autoridades federales y resolver en favor de una de las partes mediante la violación del turno en el tribunal.

    • La PGJDF no podrá detener al ahora ex juez del fuero común, debido a que cuenta con un amparo que lo libera de toda acción judicial, por lo que enfrentará el proceso penal en libertad. La acción de Hugo Muñiz Arreola significó para TMM la suspensión de pagos a sus acreedores: City Bank, The Bank of the New York y Maple Trade Finance, entre otros, derivados de deudas pendientes por más de 200 mdd.

    • En lo que va del año, Muñiz Arreola tomó conocimiento de al menos tres casos más que llevó la firma de Balaguer Morera & Asociados, despacho que registró ilegalmente el caso de TMM, mediante el cambio de una carátula que daba cuenta del pleito entre particulares.

    • Mientras tanto las acciones de TMM son ajenas a esta situación. En dos días los títulos ganaron más de 25% en Nueva York. Analistas comentaron que el problema legal, originado por el supuesto beneficio en favor de la compañía, ha sido descontados por los inversionistas, quienes centran su atención al cierre de la venta de los intereses ferroviarios de TMM. (Reportero: Óscar Herrera)

     

    08-Mayo-2003
    Escándalo en EU por el soborno de TMM
      
         Fuente:  Intélite
    Presumen que corrompió a un juez para postergar pagos

    • Congelan compra-venta de acciones en México; caen 7.66% en NY

    • La empresa responsabiliza a sus abogados de las irregularidades

    Transportación Marítima Mexicana (TMM) la empresa de transporte terrestre y marítimo más grande del país se tambalea. A sus problemas económicos se suma ahora un escándalo que ha derrumbado su credibilidad y ha sorprendido a sus principales socios y clientes de EU.

    • La empresa se encuentra inmersa en un caso de presunta corrupción judicial que ayer le valió dejar de cotizar en la BMV y le provocó que sus acciones en Nueva York se desplomaran 7.66 por ciento.

    • Ello también desató el desconcierto de sus socios, entre ellos la firma Kansas City Southern, futura dueña de Transportación Ferroviaria Mexicana, y de Mellon Investor Services, compañía encargada de restructurar la deuda de la firma mexicana.

    • A su vez, el departamento legal de Bank of America anunció que iniciará una investigación sobre el escándalo iniciado el 12 de mayo, cuando TMM llegó al Tribunal Superior de Justicia del DF en busca de un recurso que le permitiera retrasar el pago de 177 mdd que la empresa debía entregar a sus acreedores a más tardar el 15 de mayo.

    • Ese mismo día, en lo que se ha considerado como un excepcional caso de justicia pronta, el juez 14 de lo civil Hugo Muñiz Arreola concedió a la firma el recurso que solicitaba y le dio un plazo de un año para cumplir con sus deudas.

    • Se detectó que representantes de la empresa entregaron al Tribunal un expediente alterado: con una carátula falsa fingieron que el caso era del fuero común y una demanda entre los particulares ""Salgado Pedroza Rubén vs. Carrillo López José Luis"". (Reporteros: Hiroshi Takahashi y Roberto Aguilar)

     

    05-Abril-2003
    Finiquito, pues, sin final
      
         Fuente:  Intélite
    e, la cláusula cuarta del documento señala que éste no queda sujeto a cambio o alteración alguna, quedando conforme a la última revisión de fecha 2000 y 2002.

    • Lo curioso del caso es que la carátula del documento habla de un ""Convenio de Terminación de la Relación Individual de Trabajo que celebran la empresa Agroindustrias del Balsas, representada por su director general, Fabio Covarrubias...""

    • Como usted sabe, el 47% del capital de la firma reputada en su momento como la principal productora de fertilizantes de América Latina lo mantiene el IPAB vía una reestructura de adeudos por parte del Banco Unión.

     

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    10-05-2005
    Cómo calibrar en temperatura (Segunda parte)
    Fuente: QuimiNet | Sectores relacionados: Farmacéutica | Productos y Servicios relacionados: Automatización y control, Material y Equipo de Laboratorio, Calidad y certificación

    COMO CALIBRAR EN TEMPERATURA (2 de 3)

    En esta segunda entrega de nuestra serie "Como calibrar en tempratura" hablaremos de los indicadores y de las fuentes de temperatura. Si desea leer nuestro artículo anterior haga click aquí

    Indicadores.

    Black Stack Thermometer Readout

    Los indicadores, en ocasiones llamados monitores, puentes termométricos o incluso mal llamados termómetros digitales, son aquellos que sirven para medir la resistencia o la tensión eléctrica del termómetro de referencia. Recomendamos que como indicador no se piense en un multímetro digital, que aunque los hay muy exactos, no tienen las características para medir de manera eficiente un RTD o termopar. Como indicador se debe usar uno pensado para propósitos de calibración en temperatura, a continuación hablaremos de los distintos tipos de indicadores.

    Indicadores para RTD's.

    Super Thermometers

    En primer lugar vamos a hablar de los indicadores para medir SPRTs, PRTs y termistores. Los indicadores se encargan de medir la resistencia del sensor y desplegar su lectura normalmente en unidades de °C, °F o K (Kelvin).

    El método usado para medir la resistencia del RTD es el método de 4 hilos, con este método se evita que la resistencia de los cables sea tomada en cuenta en la medición. Además en un buen indicador debe de existir inversión de corriente, esto es para eliminar las fem's térmicas (milivolts) que se generan en las uniones. En el siguiente esquema se muestra este método.

    La selección del indicador dependerá en primer lugar del termómetro de referencia a usar y se debe cuidar que cumpla con el intervalo de resistencia a medir como sigue:

    • 25 W SPRTs de » 4.5 to 84.5 W (-200 °C to 660 °C)

    • 100 W PRTs de » 18 to 340 W (-200 °C to 660 °C)

    • 10k W thermistors de » 30 k to 750 W (0 °C to 100 °C)

    Es importante que el indicador no aplique demasiada corriente al RTD, ya que esto podría provocar autocalentamiento, lo cual a su vez provocaría errores en la calibración. Se recomienda que la corriente usada para los SPRTs y PRTs sea de 1 mA, mientras que para los termistores se recomienda que sea de 10 µ A.

    Lo siguiente que hay que tomar en cuenta es la exactitud del equipo, se debe conocer de preferencia la exactitud del indicador en unidades de temperatura, pero si el fabricante no provee tal exactitud, entonces se debe analizar cual será la exactitud en unidades de temperatura a distintas temperaturas. En el siguiente ejemplo calcularemos la exactitud del indicador en °C a partir de su exactitud en resistencia.

    Ejemplo .

    Supongamos que contamos con un indicador de PRT con un intervalo cuya plena escala es de 180 W y tiene una exactitud de:

    ± (30 ppm de la lectura + 5 ppm de plena escala)

    Si este indicador mide un PRT cuya resistencia a 100°C es de 138,50 W y tiene una sensibilidad de 0,3868 W /°C, entonces la exactitud de este indicador a 100°C en unidades de temperatura se calculará como:

    En este ejemplo la exactitud del indicador sería de 0,013°C.

    Indicadores para termopares.

    1529

    Los indicadores para termopares deben tener las siguientes características:

    • Muy buena exactitud en mediciones de baja tensión eléctrica (mV).

    • Ruido eléctrico bajo.

    • Se requiere de compensación de unión fría (puede ser por medio del punto de hielo externo)

    • En caso de usar switches, deben ser de baja fem térmica.

    Al igual que en los RTD's, vamos a dar un ejemplo para poder calcular la exactitud en °C de un indicador cuya exactitud está expresada en función de la tensión eléctrica.

    Ejemplo .

    Supongamos que contamos con un indicador de mV con un intervalo cuya plena escala es de 100 mV , el cual tiene una exactitud de:

    ± (20 ppm de la lectura + 2 ppm de plena escala)

    Si este indicador mide un termopar tipo S cuya fem a 440°C es de 4,2333 mV y tiene una sensibilidad de 0,0099 mV/°C, entonces la exactitud de este indicador a 440°C en unidades de temperatura se calculará como:

    Fuentes de temperatura.

    Existen principalmente dos tipos de fuentes de temperatura para calibración industrial, los baños líquidos y los calibradores de bloque seco, en cualquier caso lo que se busca de ellos es lo siguiente:

    • Estabilidad y Uniformidad acorde con la incertidumbre deseada (Se recomienda una relación 10:1)

    • Intervalo de temperatura apropiado al intervalo deseado de calibración.

    • Suficiente profundidad para la inmersión de los termómetros.

    Bloques secos.

    High Accuracy Dry-Well Calibrators

    Los bloques secos son usados principalmente para la calibración de RTDs y termopares, no se recomienda su uso para calibración de termómetros de líquido en vidrio. En ocasiones, si la incertidumbre requerida lo permite, se puede evitar el uso del termómetro de referencia externo y emplear únicamente el sensor interno del bloque cuya lectura aparece en el display, por supuesto que se debe consultar la exactitud del mismo antes de emplearlo. Otra ventaja de los bloques secos es el hecho de que alcanzan temperaturas más altas que los baños líquidos. A continuación ennumeramos las principales características de los bloques.

    • Exactitud moderada

    • Diámetro de huecos fijos

    • Profundidad de inmersión fija

    • Secos y limpios

    • Portátiles

    • Cambios de temperatura rápidos

    • Sensor de referencia interno

    • Intervalo de temperatura normalmente amplio

    Baños líquidos.

    Los baños líquidos se usan normalmente para calibraciones de alta exactitud, para calibración de termómetros de líquido en vidrio e incluso para termómetros cuyas formas geométricas sean un poco caprichosas. Por su alta estabilidad y uniformidad son la opción perfecta en calibraciones donde se requiere de una incertidumbre baja. Actualmente existe una gran variedad de baños que permiten incluso que algunos de ellos sean portátiles (microbaños) o aquellos que ocupan poco espacio y son semi-portátiles (baños compactos). La siguiente lista muestra las principales características de los baños líquidos.

    • Alta exactitud

    • Adaptable a distintos diámetros y profundidad de inmersión de termómetros

    • Normalmente no son portátiles

    • Cambios de temperatura lentos

    • Requiere de termómetro de referencia externo

    • Es crítica la selección del fluído

    • Intervalo de temperatura de uso restringido

    Para leer la tercera parte haga click aquí

    Si desea conocer a proveedores de equipo de calibración haga click aquí

     

    04-01-2006
    Glosario de calidad aire-ruido ambiental
    Fuente: QuimiNet | | Productos y Servicios relacionados: Ambiental

    Glosario de calidad aire-ruido ambiental

    Aislamiento acústico

    Capacidad de un elemento constructivo o cerramiento de no dejar pasar el sonido a través de él. Se evalúa, en términos generales, mediante la relación de energías a ambos lados del elemento.

    AOP

    Actividad, obra o proyecto público o privado

    Calibrador acústico

    Aparato capaz de emitir una señal sonora estable y bien definida en términos de nivel de presión y frecuencia, que permite calibrar el sonómetro o la cadena de medida utilizada. Los calibradores tienen valores predeterminados de nivel de presión y frecuencia, los valores más utilizados son, respectivamente, 94 dB, 104 dB ó 114 dB y 1 000 Hz.

    Campo sonoro

    Una región de un medio elástico (como el aire) que contiene ondas sonoras.

    Colindancia

    Campos o edificios adyacentes o contiguos entre si

    Contaminación acústica

    Presencia en el ambiente de ruidos o vibraciones, cualquiera que sea el emisor acústico que los origine, que impliquen molestia, riesgo o daño para la fauna, las personas, afectando el desarrollo de sus actividades, o causando efectos significativos sobre el medio ambiente.

    Bel (B)

    Unidad de nivel, cuando la base de logaritmos es 10 y se usa en principio para expresar la relación entre dos potencias.

    Decibel (dB)

    La unidad práctica de medición del nivel de presión sonora es el decibel, conocido como dB. Esta unidad es igual a 20 veces el logaritmo decimal del cociente de la presión de sonido ejercida por un sonido medido y la presión de sonido, de un sonido estándar equivalente a 20 µ P

    Decibel A (dB(A))

    Decibel (A), escala internacional que discrimina los niveles de frecuencia altos, bajos e intermedios, tal como lo hace el oído humano. Se emplea como base de la legislación para el control de ruidos en muchos países. Es el nivel de presión sonora medido con el filtro de ponderación A.

    Emisión sonora

    Onda de presión sonora producida por una fuente.

    Emisor acústico

    Cualquier actividad, infraestructura, equipo, maquinaria que genere ondas de presión que se perciben como sonido.

    Evaluación de incidencia acústica

    Cuantificación de los efectos previsibles por causa del ruido sobre las áreas afectadas por la actividad de referencia.

    Frecuencia

    Es el número de pulsaciones de una onda acústica ocurridas en el tiempo de un segundo. Es equivalente a la inversa del período (la unidad es el Hertzio).

    Fuente de emisiones sonoras

    Toda actividad, proceso, operación que genere, o pueda generar emisiones sonoras hacia el medio ambiente.

    Índice de ruido de tráfico (IRT, TNI)

    Es un indicador que toma en cuenta la variabilidad de los niveles sonoros registrados y determina la correlación entre las medidas de los Niveles de Presión Sonora y la respuesta subjetiva del oído frente al ruido.

    Inmisión de ruido

    Nivel de ruido existente en el lugar en el que se hace patente la molestia, medido conforme a un protocolo establecido.

    Nivel de contaminación de ruido (NCR, L np )

    Es un indicador construido a partir del Nivel de Presión Sonora Equivalente (A) y la magnitud de las fluctuaciones en el tiempo, para explicar el incremento en la molestia debido a las fluctuaciones temporales del ruido.

    Nivel de presión sonora continuo equivalente (NPS eq , L eq )

    El nivel de presión sonora continua equivalente con ponderación de frecuencia para un intervalo de tiempo especificado, es el nivel de ruido estable que corresponde al promedio (integral) en el tiempo de la presión sonora al cuadrado con ponderación de frecuencia producida por fuentes de sonidos estables, fluctuantes, intermitentes, irregulares o impulsivos en el mismo intervalo de tiempo.

    Nivel de presión sonora máximo (NPS MÁX )

    Es el NPS más alto registrado durante el período de medición.

    Onda acústica

    Vibración del aire caracterizada por una sucesión periódica en el tiempo y en el espacio de expansiones y compresiones.

    Paravientos para el micrófono

    Es un accesorio para atenuar el efecto del viento sobre la membrana del micrófono.

    Potencia sonora

    Cantidad de energía total transformada en energía sonora por unidad de tiempo. Por extensión, es la capacidad de un determinado aparato para transformar en energía sonora otro tipo de energía.

    Receptor

    Personas o comunidad afectada por la emisión sonora generada por la fuente.

    Redes de ponderación de frecuencia

    Filtro eléctrico incorporado en un sonómetro que modifica las señales sonoras para cada banda de frecuencia intentando seguir aproximadamente la respuesta subjetiva del oído humano. Los filtros han adoptado curvas de ponderación designadas por A, B, C.

    Ponderación de frecuencia "A"

    Es el nivel de presión sonora que ejerce una correlación adecuada con varias respuestas humanas para distintos tipos de fuentes de ruido. La ponderación "A" tiene la característica de que toma en cuenta la sensibilidad reducida de la audición humana normal para las frecuencias bajas. Existen otras ponderaciones en frecuencia que también están normalizadas internacionalmente, aunque son menos empleadas (“B”, “C”, “D”, “U”).

    Respuesta del instrumento de medición

    Es la velocidad de respuesta del instrumento de medición que evalúa la energía media en un intervalo de tiempo. Los sonómetros ofrecen diversas respuestas de medición: lenta, rápida e impulsiva.

    Respuesta lenta

    La constante de tiempo es de 1 segundo. Cuando el instrumento mide el nivel de presión sonora con respuesta lenta, dicho nivel se denomina NPS lento.

    Respuesta rápida

    La constante de tiempo es de 0.125 segundos. Cuando el instrumento mide el nivel de presión sonora con respuesta lenta, dicho nivel se denomina NPS rápido.

    Respuesta impulsiva

    La constante de tiempo para la parte creciente de la señal es de 35 ms y 1 500 ms para la parte decreciente de la señal.

    Ruido

    Todo sonido indeseable que moleste, perjudique o afecte a la salud de las personas o que tengan efectos dañinos en los seres vivos.

    Ruido estable

    Es aquel ruido que presenta fluctuaciones de nivel de presión sonora, en un rango de 0 a 5 dB (A) lento, observado en un período de tiempo igual a un minuto.

    Ruido estable escalonado

    Es aquel ruido que cumple con las características del ruido estable en algunos períodos de tiempo, pero en otros períodos no las cumple.

    Ruido fluctuante

    Es aquel ruido que presenta fluctuaciones de nivel de presión sonora, por encima de los 5 dB (A) Lento, observado en un período de tiempo igual a un minuto.

    Ruido de fondo

    Es aquel ruido que prevalece en ausencia del ruido generado por la fuente fija a medir.

    Ruido ocasional

    Es aquel ruido que genera una fuente emisora de ruido distinta de aquella que se va a medir, y que no es habitual en el ruido de fondo.

    Sonido

    Es una vibración del aire que se propaga en forma de ondas de presión.

    Sonómetro

    Instrumento destinado a medir niveles de presión sonora con intercalación de una adecuada red de compensación (o ponderación) de frecuencias y de tiempo.

    Sonómetro integrador

    Instrumento para la medición de niveles de presión acústica ponderados en frecuencia y promediados en el tiempo.

    Umbral de audición

    Mínimo nivel de presión sonoro de un sonido capaz de provocar una sensación auditiva para un receptor.

     

    Información basada en la norma Boliviana NB 62005

    http://www.industria.gov.bo/VARIOS/NB%20MEDIO%20AMBIENTE/NB%20AIRE/NB%2062005-2005.pdf

     

    26-04-2006
    Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata
    Por: FDA / Fuente: QuimiNet | Sectores relacionados: Farmacéutica |

    Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata

    I. INTRODUCCIÓN

    Esta guía está elaborada para formas de dosificación de liberación inmediata (IR) y tiene el propósito de proveer (1) recomendaciones generales para las pruebas de disolución; (2) enfoques para establecer especificaciones de disolución relacionadas con las características biofarmacéuticas de la sustancia medicinal; (3) métodos estadísticos para comparar los perfiles de disolución; y (4) un proceso para ayudar a determinar cuándo las pruebas de disolución bastan para otorgar una exención de un estudio de bioequivalencia in vivo . Este documento también provee recomendaciones para pruebas de disolución para ayudar a asegurar calidad y rendimiento continuos del producto medicinal después de ciertos cambios de fabricación posteriores a la aprobación. Se provee información sumaria sobre la metodología de disolución, los aparatos y las condiciones operativas para las pruebas de disolución de productos de IR en forma resumida en el Apéndice A. Esta guía tiene el propósito de complementar la guía de SUPAC-IR para la industria: Formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata ; Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: q uímica, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo , con referencia específica a la generación de perfiles de disolución con fines comparativos.

    II. ANTECEDENTES

    La absorción de un fármaco desde una forma de dosificación sólida tras la administración oral depende de la liberación de la sustancia medicinal del producto medicinal, la disolución o solubilización del fármaco bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad por el sistema gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de estos primeros dos pasos, la disolución in vitro puede ser relevante a la predicción del rendimiento in vivo . En base a esta consideración general, se utilizan las pruebas de disolución in vitro para las formas de dosificación oral sólidas, como comprimidos y cápsulas, para (1) evaluar la calidad de un producto medicinal lote a lote; (2) guiar el desarrollo de nuevas formulaciones;

    y (3) asegurar la calidad y el rendimiento continuados del producto después de ciertos cambios, tales como cambios en la formulación, el proceso de fabricación, el sitio de fabricación y el aumento en escala del proceso de fabricación.

    Se deberá considerar el conocimiento actual acerca de la solubilidad, permeabilidad, disolución y farmacocinética de un producto medicinal al definir las especificaciones de las pruebas de disolución para el proceso de aprobación del fármaco. También se deberá utilizar este conocimiento para asegurar la equivalencia continuada del producto, así como para asegurar la igualdad del producto bajo ciertos cambios de escala y posteriores a la aprobación.

    Las solicitudes de fármacos nuevos (NDA) presentadas a la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) contienen datos de biodisponibilidad y datos de disolución in vitro que, junto con los datos de química, fabricación y controles (CMC), caracterizan la calidad y el rendimiento del producto medicinal. Por lo general se obtienen los datos de disolución in vitro de tandas que han sido utilizadas en estudios clínicos y/o de biodisponibilidad fundamentales y de otros estudios humanos realizados durante el desarrollo del producto. Se requieren datos de bioequivalencia aceptables y datos comparables de disolución in vitro y CMC para la aprobación de las solicitudes abreviadas de fármacos nuevos (ANDA) (21 CFR 314.94). Las especificaciones in vitro para los productos genéricos deberán establecerse en base a un perfil de disolución. Para las solicitudes de fármacos nuevos, así como las solicitudes de fármacos genéricos, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas aceptables clínicas, de biodisponibilidad y/o bioequivalencia.

    Una vez establecidas las especificaciones en una NDA, se publican las especificaciones de disolución para la seguridad cualitativa de tanda en tanda en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) como normas en compendio, que se convierten en las especificaciones oficiales para todos los productos de IR posteriores con los mismos ingredientes activos. Por lo general, estas normas de disolución en compendio son pruebas de disolución de punto único, no perfiles.

    III. SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACÉUTICA

    En base a la solubilidad y permeabilidad de los fármacos, se recomienda el siguiente Sistema de Clasificación de Biofarmacéutica (BCS) en la literatura (Amidon 1995):

    Caso 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad

    Caso 2: Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad

    Caso 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad

    Caso 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad

    Se puede utilizar esta clasificación como base para establecer las especificaciones de disolución in vitro y también puede proveer una base para predecir la probabilidad de lograr una correlación in vivo-in vitro (IVIVC) exitosa. La solubilidad de un fármaco se determina disolviendo la dosis unitaria más alta del fármaco en 250 mL de tampón ajustado a un pH de entre 1,0 y 8,0. Se considera que una sustancia medicinal es altamente soluble cuando la dosis/el volumen de solubilidad de la solución son menores de o igual a 250 mL. Por lo general los fármacos de alta permeabilidad son aquellos con un grado de absorción mayor del 90% ante la ausencia de

    inestabilidad documentada en el sistema gastrointestinal o cuya permeabilidad se haya determinado experimentalmente. El BCS sugiere que para fármacos de alta solubilidad, alta permeabilidad (caso 1) y en algunos casos para fármacos de alta solubilidad, baja permeabilidad (caso 3), una disolución del 85% en 0,1N de HCl en 15 minutos puede asegurar que la biodisponibilidad del fármaco no esté limitada por disolución. En estos casos, el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco es el vaciamiento gástrico.

    El tiempo de residencia (vaciamiento) gástrico T50% medio es de 15-20 minutos bajo condiciones de ayuno. En base a esta información, una conclusión conservadora es que un producto medicinal que experimenta una disolución del 85% en 15 minutos bajo condiciones de prueba de disolución suaves en 0,1N de HCl se comporta como una solución y por lo general no debería tener ningún problema de biodisponibilidad. Si la disolución es más lenta que el vaciamiento gástrico, se recomienda un perfil de disolución con puntos temporales múltiples en medios múltiples.

    En el caso de fármacos de baja solubilidad/alta permeabilidad (caso 2), la disolución del fármaco puede ser el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco y se puede esperar una IVIVC. Se recomienda un perfil de disolución en medios múltiples para los productos medicinales de esta categoría. En el caso de fármacos de alta solubilidad/baja permeabilidad (caso 3), la permeabilidad es el paso de control de velocidad y es posible una IVIVC limitada, según las velocidades relativas de disolución y tránsito intestinal. Los fármacos del caso 4 (es decir, baja solubilidad/baja permeabilidad) presentan problemas significativos para la entrega oral del fármaco.

    IV. CÓMO ESTABLECER LAS ESPECIFICACIONES DE DISOLUCIÓN

    Se establecen las especificaciones de disolución in vitro para asegurar la constancia de tanda en tanda y para indicar posibles problemas con la biodisponibilidad in vivo . Para las NDA, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas clínicas, de biodisponibilidad fundamental y/o bioequivalencia aceptables. Para las ANDA/AADA, las especificaciones de disolución deberán basarse en el rendimiento de las tandas de bioequivalencia aceptables del producto medicinal. Las especificaciones de disolución de las NDA deberán basarse en la experiencia obtenida durante el proceso de desarrollar el fármaco y el rendimiento in vitro de tandas de prueba apropiadas. En el caso de un producto medicinal genérico, por lo general las especificaciones de disolución son las mismas del fármaco de referencia que figura en la lista (RLD). Se confirman las especificaciones probando el rendimiento de disolución del producto medicinal genérico de un estudio de bioequivalencia aceptable. Si la disolución del producto genérico es sustancialmente distinta en comparación con la del fármaco de referencia que figura en la lista y los datos in vivo siguen siendo aceptables, se puede establecer una especificación de disolución distinta para el producto genérico. Una vez que se establece una especificación de disolución, el producto medicinal deberá cumplir con esa especificación a lo largo de su vida de estante.

    La guía Q1A de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) ( Pruebas de estabilidad de sustancias medicinales y productos medicinales nuevos ) ha recomendado que para una NDA se coloquen tres tandas (dos piloto y una de menor escala) en pruebas de estabilidad. Estas tandas también pueden utilizarse para establecer especificaciones de disolución cuando existe una relación oportuna de bioequivalencia entre estas tandas y tanto la tanda de ensayo clínico fundamental como el producto medicinal propuesto para el mercado.

    La guía describe tres categorías de especificaciones de pruebas de disolución para productos medicinales de liberación inmediata.

    · Especificaciones de punto único

      Como prueba de control de calidad rutinaria. (Para productos medicinales altamente solubles y de rápida disolución.)

    · Especificaciones de dos puntos

      1. Para caracterizar la calidad del producto medicinal.

      2. Como prueba de control de calidad rutinaria para ciertos tipos de productos medicinales (p.ej., un producto medicinal de disolución lenta o poco soluble en agua como carbamazepina).

    · Comparación de perfiles de disolución

      1. Para aceptar la igualdad de productos bajo cambios relacionados con SUPAC.

      2. Para eximir de los requisitos de bioequivalencia para las concentraciones menores de una forma de dosificación.

      3. Para apoyar exenciones para otros requisitos de bioequivalencia.

    En el futuro, un enfoque de dos puntos en el tiempo puede ser útil, tanto para caracterizar un producto medicinal como para servir de especificación de control de calidad.

      A. Enfoques para establecer especificaciones de disolución para una entidad química nueva

      Se presentan la metodología y las especificaciones de disolución elaboradas por un patrocinador en la sección de biofarmacéutica (21 CFR 320.24(b)(5)), y la sección de química, fabricación y controles (21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a)) de una NDA. Se deberá elaborar las características de disolución del producto medicinal en base a la consideración del perfil de solubilidad del pH y la pKa de la sustancia medicinal. La medición de la permeabilidad o el coeficiente de partición de octanol/agua del fármaco puede ser útil en la selección de la metodología y las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución se establecen consultando al personal de biofarmacéutica y revisión de CMC en la Oficina de Ciencia Farmacéutica (OPS). Para las NDA, las especificaciones deberán basarse en las características de disolución de tandas utilizadas en ensayos clínicos fundamentales y/o en estudios de biodisponibilidad confirmativos. Si la formulación propuesta para la comercialización difiere significativamente del producto medicinal utilizado en los ensayos clínicos fundamentales, se recomienda realizar pruebas de disolución y bioequivalencia entre las dos formulaciones.

      Se deberá realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de prueba suaves, método de cesta a 50/100 rpm o método de paleta a 50/75 rpm, en intervalos de 15 minutos, para generar un perfil de disolución. Para productos que se disuelven rápidamente, tal vez haga falta generar un muestreo de perfiles adecuados a intervalos de 5 ó 10 minutos. Para productos medicinales altamente solubles y de disolución rápida (clases 1 y 3 del BCS), basta una especificación de prueba de disolución de punto único de 85% de NLT (Q=80%) en 60 minutos o menos como prueba de control de calidad rutinaria de uniformidad de tanda en tanda. Para fármacos que se disuelven lentamente o que son poco solubles en agua (clase 2 del BCS), se recomienda una especificación de disolución de dos puntos, uno a los 15 minutos que debe incluir una gama de disolución (una ventana de disolución) y el otro en un punto posterior (30, 45 ó 60 minutos) para asegurar una disolución del 85% para caracterizar la calidad del producto. Se espera que el producto cumplirá las especificaciones de disolución a lo largo de su vida de estante. Si las características de disolución del producto medicinal cambian con el tiempo, la modificación de las especificaciones dependerá de la demostración de bioequivalencia del producto cambiado con la biotanda original o la tanda fundamental. Para asegurar una equivalencia de tanda en tanda continua del producto después del aumento en escala y los cambios posteriores a la aprobación en el mercado, los perfiles de disolución deberán permanecer comparables a los de la biotanda aprobada o la(s) tanda(s) de ensayo clínico fundamental(es).

      B. Enfoques para establecer las especificaciones de disolución para productos genéricos

      Los enfoques para establecer las especificaciones de disolución para los productos genéricos corresponden a tres categorías, según si existe o no una prueba de compendio oficial para el producto medicinal y la naturaleza de la prueba de disolución empleada para el fármaco de referencia que figura en la lista. Todos los productos medicinales nuevos aprobados deberán cumplir con los requisitos actuales de las pruebas de disolución de la USP, de existir. Las tres categorías son:

        1. Prueba de disolución del producto medicinal de USP disponible

        En este caso, la prueba de disolución de control de calidad es la prueba descrita en la USP. La División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, también recomienda tomar un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos o menos usando el método de la USP para los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno). La División de Bioequivalencia también podrá recomendar la presentación de datos de disolución adicionales cuando se justifique científicamente. Los ejemplos de esto incluyen (1) casos en los cuales la USP no especifica una prueba de disolución para todas las sustancias medicinales activas de un producto combinado y (2) casos en los cuales la USP especifica el uso de un aparto de desintegración.

        2. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista disponible al público.

    En este caso, se recomienda un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos de los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno) utilizando el método aprobado para el producto de referencia que figura en la lista. La División de Bioequivalencia también podrá solicitar la presentación de datos de pruebas de disolución adicionales como condición de aprobación cuando se justifique científicamente.

        3. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista no disponible al público

        En este caso, se recomienda pruebas de disolución comparativas utilizando productos de prueba y referencia bajo una variedad de condiciones de prueba. Las condiciones de prueba pueden incluir diversos medios de disolución (pH 1 a 6,8), la adición de un surfactante y el uso de los aparatos 1 y 2 con agitación variada. En todos los casos, se deberá generar los perfiles según lo recomendado anteriormente. Las especificaciones de disolución se establecen en base a los datos de bioequivalencia y otros datos disponibles.

    C. Casos especiales

        1. Prueba de disolución de dos puntos

        Para productos medicinales poco solubles en agua (p.ej., carbamazepina), se recomienda pruebas de disolución en más de un punto temporal para el control de calidad rutinario para asegurar el rendimiento del producto in vivo . Como alternativa, se podrá utilizar un perfil de disolución para fines de control de calidad.

        2. Pruebas de disolución de dos etapas

        Para reflejar con mayor precisión las condiciones fisiológicas del sistema gastrointestinal, se puede emplear pruebas de disolución de dos etapas en fluido gástrico simulado (SGF) con y sin pepsina o fluido intestinal simulado (SIF) con y sin pancreatina para evaluar la calidad del producto de tanda en tanda siempre que se mantenga la bioequivalencia.

        Ejemplos recientes que involucran cápsulas de gelatina blandas y duras muestran una disminución en el perfil de disolución a lo largo del tiempo tanto en SGF como SIF sin enzimas. Esto ha sido atribuido a la formación de telilla. Cuando se llevó a cabo la disolución de cápsulas envejecidas o de liberación más lenta en presencia de una enzima (pepsina en SGF o pancreatina en SIF), so observó un aumento significativo en la disolución. En este entorno, puede hacer falta medios múltiples de disolución para evaluar la calidad del producto adecuadamente.

      D. Metodología de mapeo o superfície de respuesta

        El mapeo se define como un proceso para determinar la relación entre variables de fabricación críticas (CMV) y una superficie de respuesta derivada de un perfil de disolución in vitro y un conjunto de datos de biodisponibilidad in vivo . Las CMV

        incluyen cambios en la formulación, el proceso, los equipos, los materiales y los métodos para el producto medicinal que pueden afectar la disolución in vitro significativamente (Skelly 1990, Shah 1992). La meta es elaborar especificaciones de productos que asegurarán la