Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales
Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos
Administración de Alimentos y Medicamentos
Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (sus siglas en inglés es CDER)
Octubre del año 2000
Índice
I. INTRODUCCIÓN
II. ANTECEDENTES
A. GENERAL
B. BIODISPONIBILIDAD
C. BIOEQUIVALENCIA
III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE
A. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS
B. ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS
C. ESTUDIOS CLÍNICOS COMPARATIVOS
D. ESTUDIOS IN VITRO
IV. COMPARACIÓN DE MEDIDAS DE BA EN ESTUDIOS DE BE
V. DOCUMENTACIÓN DE BA Y BE
A. SOLUCIONES
B. SUSPENSIONES
C. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN INMEDIATA: CÁPSULAS Y COMPRIMIDOS
D. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA
E. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS VARIAS
VI. TEMAS ESPECIALES
A. ESTUDIOS DE EFECTOS A ALIMENTOS
B. FRACCIONES A MEDIRSE
C. FÁRMACOS CON UNA SEMIVIDA LARGA
D. PRIMER PUNTO DE Cmax
E. FÁRMACOS ADMINISTRADOS ORALMENTE INDICADOS PARA ACCIÓN LOCAL
F. FÁRMACOS DE RANGO TERAPÉUTICO ESTRECHO
APÉNDICE 1: Lista de guías que serán reemplazadas
APÉNDICE 2: Diseño y manejo de datos de los estudios farmacocinéticos en general
GUÍA PARA LA INDUSTRIA
Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales
Esta guía representa la opinión actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos sobre este tema. No crea ni confiere ningún derecho para ni sobre ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o al público. Se podrá utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos de los estatutos y regulaciones aplicables.
I. INTRODUCCIÓN
El propósito de esta guía es proveer recomendaciones a los patrocinadores y/o solicitantes que piensen incluir información de biodisponibilidad ( bioavailability , BA) y bioequivalencia ( bioequivalence , BE) para productos farmacéuticos administrados oralmente en las solicitudes de nuevos fármacos nuevos en fase de investigación clínica ( investigational new drug , IND), solicitudes de autorización de fármacos nuevos ( new drug applications , NDA), solicitudes de autorización abreviadas de fármacos nuevos ( abbreviated new drug applications , ANDA) y sus suplementos. Esta guía se enfoca en cómo cumplir los requisitos de BA y BE establecidos en 21 CFR parte 320 aplicados para las formulaciones farmacéuticas indicadas para administración oral 2 . La guía también es aplicable generalmente a productos farmacéuticos no administrados oralmente cuya dependencia de las medidas de exposición sistémica es apta para documentar la BA y la BE (p.ej., sistemas de administración transdérmica y ciertos productos farmacéuticos rectales y nasales). La guía debería ser útil para los solicitantes que piensen realizar estudios de BA y BE durante el período de IND para una NDA, estudios de BE destinados para presentarse en una ANDA y estudios de BE realizados en el período posterior a la aprobación para determinados cambios tanto en NDA como ANDA 3 .
Esta guía está diseñada para reducir la necesidad de guías de BA/BE específicas de fármacos de la FDA. En consecuencia, esta guía reemplaza a varias guías de BE específicas de fármacos publicadas previamente por la FDA (véase la lista en el Apéndice 1). En raras ocasiones, la FDA podrá optar por proveer guías de BA/BE adicionales para productos farmacéuticos específicos. 1
II. ANTECEDENTES
A. General
Los estudios para medir la BA y/o establecer la BE de un producto son elementos importantes de apoyo para las IND, NDA, ANDA y sus suplementos. Como parte de las IND y NDA para productos farmacéuticos administrados oralmente, los estudios de BA se enfocan en determinar el proceso mediante el cual se libera un fármaco de formulación farmacéutica oral y se traslada al sitio de acción. Los datos de BA proveen un cálculo de la fracción absorbida del fármaco, así como su posterior distribución y eliminación. Por lo general se puede documentar la BA por medio de un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración del fármaco y/o su metabolito en la circulación sistémica a lo largo del tiempo. El perfil de exposición sistémica determinado durante los ensayos clínicos en el período de la IND puede servir como referencia para los estudios de BE posteriores.
Los estudios para establecer la BE entre dos productos son importantes para determinados cambios antes de la aprobación de un producto pionero en las presentaciones de NDA y ANDA, y ante determinados cambios posteriores a la aprobación en las NDA y ANDA. En los estudios de BE, el solicitante compara el perfil de exposición sistémica de un fármaco en estudio con el de un fármaco de referencia. Para que dos productos farmacéuticos administrados oralmente sean bioequivalentes, el ingrediente activo o fracción activa del fármaco en estudio debería mostrar la misma velocidad y la misma medida de absorción que el fármaco de referencia.
Los reglamentos requieren estudios tanto de BA como de BE, según el tipo de solicitud presentada. Bajo 21 CFR 314.94, se requiere información de BE para verificar la equivalencia terapéutica entre un fármaco en estudio farmacéuticamente equivalente y un fármaco autorizado de referencia. Los requisitos reguladores para documentar la BA y la BE están provistos en 21 CFR parte 320, que contiene dos subpartes. La subparte A cubre las disposiciones generales, mientras que la subparte B contiene 18 secciones que describen los siguientes requisitos generales de BA/BE:
· Requisitos para la presentación de los de BA y BE (320.21)
· Criterios para la exención de un estudio de BA o BE in vivo (320.22)
· Base para la demostración de BA o BE in vivo (320.23)
· Tipos de evidencia para establecer BA o BE (320.24)
· Pautas para realizar estudios de BA in vivo (320.25)
· Pautas para el diseño de estudios de BA de dosis única (320.26)
· Pautas para el diseño de estudios de BA in vivo de dosis múltiples (320.27)
· Correlaciones de la BA con un efecto farmacológico inmediato o evidencia clínica (320.28)
· Métodos analíticos para un estudio de BA in vivo (320.29)
· Preguntas sobre los requisitos de BA y BE y revisión de protocolos por la FDA (320.30)
· Aplicabilidad de los requisitos de una solicitud de IND (320.31)
· Procedimientos para el establecimiento y enmienda de un requisito de BE (320.32)
· Criterios y evidencia para evaluar problemas de BE reales o potenciales (320.33)
· Requisitos para pruebas de lotes y certificación por la FDA (320.34)
· Requisitos para pruebas de lotes in vitro de cada lote (320.35)
· Requisitos para el mantenimiento de la documentación de las pruebas de BE (320.36)
· Retención de muestras de BA (320.38)
· Retención de muestras de BE (320.63)
B. Biodisponibilidad
En 21 CFR 320.1 se define la biodisponibilidad como _ la velocidad y la medida en que se absorbe el ingrediente activo o la fracción activa de un fármaco y se hace disponible en el sitio de acción. Para los productos farmacéuticos no destinados a ser absorbidos en la corriente sanguínea, se puede evaluar la biodisponibilidad por medio de mediciones indicadas para reflejar la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa se hace disponible en el sitio de acción _ . Esta definición enfoca los procesos por los cuales se liberan los ingredientes activos o las fracciones activas de una formulación farmacéutica oral y se desplazan al sitio de acción.
Desde una perspectiva farmacocinética, los datos de BA para una formulación dada proveen un cálculo de la fracción relativa de la dosis administrada oralmente absorbida en la circulación sistémica cuando se comparan con los datos de BA para una formulación farmacéutica en solución, suspensión o intravenosa (21 CFR 320.25 (d) (2) y (3)). Además, los estudios de BA proveen otra información farmacocinética útil en relación con la distribución, la eliminación, los efectos de los nutrientes en la absorción del fármaco, la proporcionalidad de la dosis, la linealidad farmacocinética de las fracciones activas y, donde corresponda, las fracciones inactivas. Los datos de BA también pueden proveer información indirecta acerca de las propiedades de una sustancia del fármaco antes de entrar en la circulación sistémica, tal como la permeabilidad y la influencia de enzimas y/o transportadores presistémicos (p.ej.,
glucoproteína-p).
Se puede documentar la BA para productos farmacéuticos administrados oralmente desarrollando un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración de ingredientes activos y/o fracciones activas y, cuando corresponda, sus metabolitos activos a lo largo del tiempo en muestras obtenidas de la circulación sistémica. Los patrones de exposición sistémica reflejan tanto la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento así como una serie de posibles acciones presistémicas/sistémicas después de la liberación del fármaco. Se debería realizar estudios comparativos adicionales para entender la contribución relativa de estos procesos al patrón de exposición sistémica.
Un objetivo regulador es el de evaluar, mediante estudios de BA diseñados apropiadamente, el desempeño de las formulaciones utilizadas en los ensayos clínicos que proveen evidencia de inocuidad y eficacia (21 CFR 320.25(d)(1)). Es posible optimizar el desempeño de la formulación farmacéutica del ensayo clínico, en el contexto de demostrar inocuidad y eficacia, antes de comercializar un fármaco. Se puede utilizar los perfiles de exposición sistémica del material del ensayo clínico como referencia para cambios posteriores en la formulación, y por lo tanto pueden ser útiles como referencia para futuros estudios de BE.
Aunque los estudios de BA tienen muchos objetivos farmacocinéticos que van más allá del desempeño de la formulación según lo descrito anteriormente, debería tenerse en cuenta que las secciones posteriores de esta guía se enfocan en el uso de estudios relativos de BA (denominados estudios de BA de calidad del producto) y, en particular, estudios de BE como un medio para documentar la calidad del producto. El desempeño in vivo , en términos de BA/BE, puede considerarse un aspecto de la calidad del producto que provee un enlace con el desempeño del fármaco utilizado en los ensayos clínicos, y por lo tanto con la base de datos que contiene evidencia de inocuidad y eficacia.
C. Bioequivalencia
En 21 CFR 320.1 se define la bioequivalencia como "la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa de equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción farmacológico cuando se administran en la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente". Según lo observado en las definiciones estatutarias, tanto la BE como la BA de calidad del producto se enfocan en la liberación de una sustancia farmacológica de un medicamento y su absorción posterior en la circulación sistémica. Por este motivo, se seguirán generalmente enfoques similares para medir la BA en una NDA para demostrar la BE para una NDA o ANDA. El establecimiento de BA de calidad del producto es un esfuerzo de referencia con comparaciones a una formulación en solución oral, suspensión oral o intravenosa. Por el contrario, por lo general la demostración de BE es una prueba comparativa más formal que utiliza criterios especificados para las comparaciones y límites de BE predeterminados para los criterios.
1. IND/NDA
La documentación de BE puede ser útil durante el período de IND/NDA para establecer enlaces entre (1) las formulaciones de los ensayos clínicos iniciales y tardíos; (2) las formulaciones utilizadas en estudios de estabilidad y en los ensayos clínicos, de ser diferentes; (3) las formulaciones de los ensayos clínicos y el fármaco que va a ser comercializado y (4) otras comparaciones, según corresponda. En cada comparación, la nueva formulación o el nuevo método de fabricación es el producto de prueba, y la formulación o método de fabricación anterior es el producto de referencia. La necesidad de volver a documentar la BE durante el período de IND por lo general queda a discreción del patrocinador, que tal vez desee utilizar los principios de las guías relevantes (en esta guía, véanse las secciones II.C.3., Cambios posteriores a la aprobación, y III.D. Estudios in vitro) para determinar cuándo los cambios en componentes, composición y/o método de fabricación sugieren la necesidad de realizar estudios in vitro y/o in vivo adicionales.
Es posible que un producto de prueba no alcance los límites de BE porque el producto de prueba tiene medidas más altas o más bajas de velocidad y medida de absorción en comparación con el producto de referencia o porque el desempeño de la prueba o la referencia es más variable. En algunos casos, puede surgir la indocumentación de BE debido a la presencia de un número inadecuado de sujetos en el estudio en relación con la magnitud de la variabilidad intraindividual, no a una BA relativa alta o baja del producto en estudio. El diseño y la realización adecuados de un estudio de BE facilitarán la comprensión de las causas de indocumentación de BE.
Cuando el producto de prueba genera niveles en plasma que están significativamente por encima de los del producto de referencia, la inquietud reguladora no es el fracaso terapéutico, sino la competencia de la base de datos de inocuidad del producto de prueba. Cuando el producto de prueba tiene niveles sustancialmente menores que los del producto de referencia, la inquietud reguladora se centra en la eficacia terapéutica. Cuando aumenta la variabilidad del producto de prueba, la inquietud reguladora tiene que ver tanto con la inocuidad como con la eficacia, porque puede sugerir que el producto de prueba no funciona tan bien como el producto de referencia, y el producto de prueba puede ser demasiado variable para ser útil clínicamente.
El mapeo correcto de las curvas individuales de respuesta con respecto a la dosis o respuesta con respecto a la concentración es útil en situaciones donde el fármaco tiene niveles en plasma más altos o más bajos que el producto de referencia y están fuera de los límites de BE habituales. Ante la ausencia de datos individuales, es posible que los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con relación a la concentración de la población adquiridos a lo largo de un rango de dosis, incluyendo dosis por encima de las dosis terapéuticas recomendadas, sean suficientes para demostrar que el aumento en los niveles plasmáticos no estaría acompañado por un riesgo adicional. Asimismo, es posible que las relaciones de respuesta con respecto a la dosis o a concentración de la población observadas a lo largo de un rango de dosis más bajas, incluyendo dosis por debajo de las dosis terapéuticas recomendadas, demuestren que los niveles reducidos del producto de prueba en comparación con el producto de referencia están asociados con una eficacia suficiente. En cualquier caso, corresponde al patrocinador el peso de la responsabilidad de demostrar la suficiencia de los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con relación a la concentración del ensayo clínico para proveer evidencia de equivalencia terapéutica. Ante la ausencia de esta evidencia, la indocumentación de la BE puede sugerir la necesidad de una reformulación, un cambio en el método de fabricación del producto de prueba y/o una repetición del estudio de BE.
2. ANDA
Los estudios de BE constituyen un componente crítico de las presentaciones de ANDA. El propósito de estos estudios es demostrar la BE entre un fármaco genérico farmacéuticamente equivalente y el fármaco autorizado de referencia correspondiente (21 CFR 314.94 (a)(7)). Junto con la determinación de equivalencia farmacéutica, el establecimiento de BE permite llegar a una conclusión reguladora acerca de la equivalencia terapéutica.
3. Cambios posteriores a la aprobación
Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo que deben realizarse para los productos farmacéuticos de liberación inmediata y modificada aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en las guías para la industria de la FDA tituladas SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995) ; y SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Ante la presencia de determinados cambios importantes en los componentes, la composición y/o el método de fabricación después de la aprobación, se tendrá que volver a demostrar la BE in vivo . Para las NDA aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco antes del cambio. Para las ANDA aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco autorizado de referencia. Bajo la sección 506A(c)(2)(B) de la Ley federal de alimentos, medicamentos y cosméticos, se deberá presentar los cambios posteriores a la aprobación que requieran completar estudios de acuerdo con 21 CFR parte 320 en un suplemento, y la FDA deberá aprobarlos antes de distribuir los productos farmacéuticos fabricados con el cambio.
III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE
Según lo indicado en 21 CFR 320.24, se puede utilizar varios métodos in vivo e in vitro para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE. En orden de preferencia descendente, estos métodos incluyen estudios farmacocinéticos, estudios farmacodinámicos, estudios clínicos y estudios in vitro. Estos enfoques generales se discuten en las siguientes secciones de esta guía. La BA de calidad de producto y la BE dependen con frecuencia de medidas farmacocinéticas tales como AUC y Cmax que reflejan la exposición sistémica.
2. Estudio preliminar
Si el patrocinador así lo desea, podrá realizar un estudio preliminar en un pequeño número de sujetos antes de proceder con un estudio completo de BE. Se puede utilizar el estudio para validar la metodología analítica, evaluar la variabilidad, optimizar los intervalos de tiempo de recogida de las muestras y proveer información adicional. Por ejemplo, para los fármacos convencionales de liberación inmediata, la sincronización cuidadosa de las muestras iniciales podría evitar el descubrimiento posterior en un estudio a escala completa de que la primera recogida de muestras ocurre después del pico de concentración plasmática. Para los fármacos de liberación modificada, un estudio preliminar puede ayudar a determinar el régimen de muestreo para evaluar el tiempo de inicio y el vaciamiento posológico. Un estudio piloto que documenta la BE podrá ser aceptable, siempre y cuando su diseño y ejecución sean apropiados y un número suficiente de sujetos (p.ej., 12) hayan completado el estudio.
3. Estudios fundamentales de bioequivalencia
Se proveen recomendaciones generales para un estudio de BE estándar basado en mediciones farmacocinéticas en el Apéndice 2.
4. Diseños de estudios no reiterados
Se recomiendan diseños de estudios no reiterados para los estudios de BE de la mayoría de las formulaciones farmacéuticas de liberación inmediata administradas oralmente. No obstante, los patrocinadores y/o solicitantes tienen la opción de usar diseños reiterados para estudios de BE de estos productos farmacéuticos. La sección III.A.5 más adelante describe estos estudios. En la sección IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios no reiterados o reiterados para establecer la BE. El Apéndice 2 provee recomendaciones generales para diseños de estudio no reiterados.
5. Diseños de estudios reiterados
Se recomiendan diseños de estudios reiterados para estudios de BE de formulaciones posológicas de liberación modificada y productos farmacéuticos altamente variables (coeficiente de variación de variabilidad intraindividual ≥ 30%), incluyendo aquellos fármacos que son de liberación inmediata, liberación modificada y otros productos farmacéuticos de administración oral. En la sección IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios reiterados para establecer la BE.
Los diseños de estudios reiterados ofrecen varias ventajas científicas en comparación con los diseños no reiterados. Las ventajas de los diseños de estudios reiterados son que (1) permiten comparaciones de varianzas intraindividual para los productos de prueba y referencia; (2) indican si el producto de prueba muestra una variabilidad intraindividual más alta o más baja en las medidas de biodisponibilidad cuando se compara con el producto de referencia; (3) sugieren si puede haber una interacción en el sujeto según formulación (S*F); (4) proveen más información acerca de los factores que subyacen el desempeño de la formulación; y (5) reducen el número de sujetos que hacen falta para el estudio de BE.
6. Población del estudio
Salvo indicación contraria en una guía específica, los sujetos reclutados para los estudios de BE in vivo deberán tener 18 años de edad o más y ser capaces de dar su consentimiento informado. Esta guía recomienda que los estudios de BE in vivo se realicen en individuos representativos de la población en general, tomando en cuenta los factores de edad, sexo y raza. Si el fármaco está destinado para uso en ambos sexos, el patrocinador deberá intentar incluir proporciones similares de varones y mujeres en el estudio. Si el fármaco está destinado a utilizarse principalmente en personas de tercera edad, el patrocinador deberá hacer un esfuerzo por incluir la mayor cantidad posible de sujetos de 60 años de edad o más. El número total de sujetos en el estudio deberá proveer una fuerza adecuada para la demostración de la BE, pero no se prevé que haya la fuerza suficiente para sacar conclusiones para cada subgrupo. No se recomienda el análisis estadístico de los subgrupos. Por lo general las restricciones en cuanto a la aceptación en el estudio deberán basarse exclusivamente en las consideraciones de inocuidad. En algunos casos, tal vez sea útil aceptar pacientes en los estudios de BE para los cuales está destinado el fármaco. En esta situación, los patrocinadores y/o solicitantes deberán hacer un esfuerzo por inscribir a pacientes cuya enfermedad esté en un estado evolutivo estable mientras dure el estudio de BE. Según 21 CRF 320.31, tal vez se requiera una IND para estudios de BE a fin de asegurar la seguridad de los pacientes para algunos productos que serán presentados en ANDA.
7. Estudios de dosis única/dosis múltiples
21 CFR 320.27(a)(3) define los casos donde pueden ser útiles los estudios de dosis múltiples. No obstante, por lo general esta guía recomienda estudios farmacocinéticos en dosis única para productos farmacéuticos de liberación tanto inmediata como modificada a fin de demostrar la BE, porque normalmente son más sensibles en evaluar la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica (véase la sección V). Si hace falta un diseño de estudio de dosis múltiples, se deberá realizar la administración posológica y el muestreo apropiados para documentar el logro del estado estacionario.
8. Metodología bioanalítica
Los métodos bioanalíticos para los estudios de BA y BE deberán ser exactos, precisos, selectivos, sensibles y reproducibles. Habrá una guía de la FDA separada, titulada Bioanalytical Methods Validation for Human Studies [Validación de métodos bioanalíticos para estudios en humanos] (publicada como borrador en diciembre de 1998), cuando se termine, para ayudar a los patrocinadores en la validación de los métodos bioanalíticos.
9. Medidas farmacocinéticas de exposición sistémica
Las medidas farmacocinéticas tanto directas (p.ej., constante de velocidad, perfil de velocidad) como indirectas (p.ej., Cmax, Tmax, tiempo de absorción medio, tiempo de permanencia medio, Cmax normalizada a AUC) están limitadas a su capacidad para evaluar la velocidad de absorción. Por lo tanto, esta guía recomienda un cambio en el enfoque de estas medidas directas o indirectas de la velocidad de absorción a medidas de exposición sistémica. Se puede seguir usando la Cmax y AUC como medidas de BA de calidad del producto y de BE, pero más en términos de su capacidad para evaluar la exposición que de su capacidad para reflejar la velocidad y la medida de absorción. La dependencia de las medidas de exposición sistémica deberá reflejar velocidades y medidas de absorción comparables, que a su vez deberán lograr el objetivo estatutario y regulador subyacente de asegurar efectos terapéuticos comparables. Las medidas de exposición se definen en relación con las fracciones tempranas, máximas y totales del perfil de concentración-tiempo del plasma, el suero o la sangre, a saber:
a. Exposición temprana
Para los productos farmacéuticos de liberación inmediata administrados oralmente, por lo general se puede demostrar la BE mediante mediciones de exposición máxima y exposición total. Una medida de exposición temprana podrá estar indicada en base a ensayos de eficacia/inocuidad y/o estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos apropiados que exigen un mejor control de la absorción del fármaco en la circulación sistémica (p.ej., para asegurar el inicio rápido de un efecto analgésico o para evitar una acción excesiva de bajada de la tensión arterial de un antihipertensivo). En este marco, la guía recomienda el uso de una AUC parcial como medida de exposición temprana. Se deberá truncar el área parcial en la mediana de los valores de Tmax de la población para la formulación de referencia. Se deberá recoger por lo menos dos muestras cuantificables antes del tiempo máximo esperado para permitir un cálculo adecuado del área parcial.
b. Exposición máxima
Se deberá evaluar la exposición máxima midiendo la concentración máxima del fármaco (Cmax), obtenida directamente de los datos sin interpolación.
c. Exposición total
Para los estudios de dosis única, la medición de la exposición total debería ser:
· El área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo t (AUC 0-t ), donde t es el último punto de tiempo con una concentración mensurable para la formulación individual.
· El área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta tiempo infinito (AUC 0-∞ ) donde AUC 0-∞ = AUC 0-t + C t /_ Z , C t es la última concentración mensurable del fármaco y _ Z es la constante de velocidad de eliminación o terminal calculada según un método apropiado. También deberá referirse el período de semivida (t 1/ _ ) del fármaco.
Para estudios de estado estacionario, la medición de la exposición total deberá ser el área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma, suero o sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo _ a lo largo de un intervalo posológico a estado estacionario (AUC 0- _ ), donde _ es la duración del intervalo posológico.
B. Estudios farmacodinámicos
No se recomiendan estudios farmacodinámicos para los productos farmacéuticos de administración oral cuando el fármaco se absorbe en la circulación sistémica y se puede utilizar un enfoque farmacocinético para evaluar la exposición sistémica y establecer la BE. Sin embargo, en aquellos casos donde no es posible un enfoque farmacocinético, se podrá utilizar métodos farmacodinámicos validados adecuadamente para demostrar la BE.
C. Estudios clínicos comparativos
Cuando no existan otros medios, los ensayos clínicos bien controlados en seres humanos pueden ser útiles para proveer evidencia de apoyo de BA o BE. Sin embargo, por lo general se considera insensible el uso de ensayos clínicos comparativos como enfoque para demostrar la BE y deberá evitarse en lo posible (21 CFR 320.24). El uso de estudios de BE con criterios de valoración de ensayos clínicos puede ser apropiado para demostrar la BE de productos farmacéuticos de administración oral cuando no es viable la medición de los ingredientes activos o las fracciones activas en un fluido biológico accesible (enfoque farmacocinético) o un enfoque farmacodinámico.
D. Estudios in vitro
En determinadas circunstancias, se puede documentar la BE y la BA de calidad del producto utilizando enfoques in vitro (21 CFR 320.24). Para productos farmacéuticos altamente solubles, altamente permeables, de disolución rápida, administrados oralmente, la documentación de BE utilizando un enfoque in vitro (estudios de disolución) es apropiada en base al sistema de clasificación biofarmacéutica _ . Es posible que este enfoque también sea apropiado en algunas circunstancias para evaluar la BE durante el período de la IND, para presentaciones de NDA y ANDA, y en presencia de determinados cambios posteriores a la aprobación para NDA y ANDA aprobadas. Además, siguen siendo aceptables los enfoques in vitro para documentar la BE de fármacos no bioproblemáticos aprobados antes de 1962 (21 CFR 320.33).
También se utilizan las pruebas de disolución para evaluar la calidad de lote a lote, donde el enfoque puede convertir una de las pruebas, con procedimientos definidos, en una especificación del fármaco para permitir la liberación de los lotes.También se utilizan las pruebas de disolución para (1) proveer control de procesos y seguridad cualitativa, y (2) evaluar la necesidad de estudios de BE adicionales relacionados con cambios menores posteriores a la aprobación, donde la disolución puede funcionar como señal de bioinequivalencia. Se alienta la caracterización por disolución in vitro para todas las formulaciones de productos investigados (incluso formulaciones prototipo), particularmente si se están definiendo las características de absorción in vivo para las diversas formulaciones de los productos. Es posible que tales esfuerzos permitan establecer una correlación in vitro-in vivo. Cuando hay una correlación o asociación in vitro-in vivo disponible (21 CFR 320.22), la prueba in vitro puede servir no sólo de especificación de control de calidad para el proceso de fabricación, sino también de indicador del desempeño del producto in vivo. Las siguientes guías proveen recomendaciones acerca de la elaboración de la metodología de disolución, el establecimiento de especificaciones y las aplicaciones reguladoras de las pruebas de disolución: (1) Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Form [Pruebas de disolución de formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata] (agosto de 1997) y (2) Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations [Formulaciones farmacéuticas orales de liberación prolongada: elaboración, evaluación y aplicación de correlaciones in vitro/in vivo] (septiembre de 1997).
Esta guía recomienda que se utilicen datos de disolución de tres lotes para tanto NDA como ANDA a fin de establecer las especificaciones de disolución para las formulaciones farmacéuticas de liberación modificada, incluyendo las formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada.
IV. Comparación de medidas de BA en estudios de BE
Un enfoque de equivalencia ha sido y sigue siendo recomendado para las comparaciones de BE. El enfoque recomendado depende de (1) un criterio para permitir la comparación, (2) un intervalo de confianza para el criterio y (3) un límite de BE. Se recomienda la transformación logarítmica de las medidas de exposición antes del análisis estadístico. Los estudios de BE se realizan como estudios cruzados de dosis única. Se han analizado los datos usando un criterio medio de BE para comparar las medidas en estos estudios. Esta guía recomienda el uso continuado de un criterio medio de BE para comparar las medidas de BA para estudios de BE reiterados y no reiterados de los fármacos de liberación inmediata y modificada. No obstante, los patrocinadores tienen la opción de explicar por qué utilizarían otro criterio (p.ej., un criterio individual de BE para estudios de diseño reiterado de productos farmacéuticos altamente variables). Los patrocinadores deben documentar la selección del criterio en el protocolo del estudio. Los patrocinadores y/o solicitantes que deseen información adicional acerca de este enfoque deberán ponerse en contacto con la división de revisión del CDER apropiada. Se proveerán los criterios para permitir la comparación de medidas de BE en una guía para la industria de la FDA distinta 6 . Cuando se utiliza el criterio de BE individual o de la población, además de lograr el límite de BE en base a los límites de confianza, el cálculo del punto de la relación media geométrica de prueba/referencia deberá estar dentro del 80-125%.
V. Documentación de BA y BE
Por lo general se recomienda un estudio in vivo para todas las formulaciones farmacéuticas orales sólidas aprobadas después de 1962 y para los productos farmacéuticos bioproblemáticos aprobados antes de 1962. Se podrá otorgar una exención de estudios in vivo para diferentes concentraciones de un fármaco bajo 21 CFR 320.22(d)(2) cuando (1) el fármaco se encuentre en la misma formulación farmacéutica, pero en una concentración distinta; (2) esta concentración distinta es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos a la concentración del producto para el cual el mismo fabricante ha realizado un estudio in vivo aceptable; y (3) la nueva concentración cumple una prueba de disolución in vivo apropiada. Esta guía define proporcionalmente similar de dos maneras:
Definición 1 : Todos los ingredientes activos e inactivos se encuentran exactamente en la misma proporción entre concentraciones diferentes (p.ej., un comprimido con una concentración de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes inactivos de un comprimido con una concentración de 100 mg, y dos veces la de un comprimido con una concentración de 25 mg).
Definición 2 : El peso total de la formulación farmacéutica sigue siendo el mismo para todas las concentraciones (dentro de ±5% del peso total de la concentración en la cual se realizó un bioestudio), se utilizan los mismos ingredientes inactivos para todas las concentraciones, y el cambio en cualquier concentración se obtiene modificando la cantidad del ingrediente activo y uno o más de los ingredientes inactivos 7 . Por ejemplo, con respecto a un comprimido aprobado de 5 mg, el peso total de los nuevos comprimidos de 1 y 2,5 mg sigue siendo casi el mismo, y los cambios en la cantidad del ingrediente activo se compensan con un cambio en uno o más de los ingredientes inactivos. Esta definición es aplicable por lo general a sustancias farmacológicas de alta potencia donde la cantidad de la sustancia farmacológica activa en la formulación farmacéutica es relativamente baja (p.ej., _ 5 mg).
A. Soluciones
Para soluciones orales, elíxires, jarabes, tinturas u otras formas solubilizadas, se puede demostrar la BA y/o BE usando estudios no clínicos (21 CFR 320.22(b)(3)(i)). Por lo general, se otorgan exenciones de estudios de BE in vivo para soluciones asumiendo que la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento es obvia y que las soluciones no contienen ningún excipiente que afecte significativamente a la absorción del fármaco (21 CFR 320.22 (b)(e)(iii)). Sin embargo, existen ciertos excipientes, tal como sorbitol o manitol, que pueden reducir la biodisponibilidad de fármacos con baja permeabilidad intestinal en las cantidades utilizadas a veces en las formulaciones farmacéuticas líquidas orales.
B. Suspensiones
Por lo general se debe establecer la BA y BE de una suspensión igual que para las formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata, y se recomiendan estudios tanto in vivo como in vitro.
C. Productos de liberación inmediata: cápsulas y comprimidos
Para estudios de BE y BA de calidad del producto, donde se enfoca la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica, se debe realizar un estudio de dosis única en ayunas. Los estudios de BE in vivo deben estar acompañados por perfiles de disolución in vitro de todas las concentraciones de cada producto. Para ANDA, se debe realizar el estudio de BE entre el producto de prueba y el fármaco autorizado de referencia utilizando la concentración especificada en Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations [Productos farmacéuticos aprobados con evaluaciones de equivalencia terapéutica] (Libro naranja) .
2. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones)
a. IND, NDA y ANDA: Antes de la aprobación
Cuando el fármaco tiene la misma formulación farmacéutica, pero en una concentración diferente, y es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos, se puede otorgar una exención para la demostración de BE in vivo de una o más concentraciones más bajas en base a pruebas de disolución y un estudio in vivo sobre la concentración más alta 8 .
Para una NDA, se determinará si es apropiado otorgar bioexenciones para una concentración más alta en base a (1) estudios de inocuidad y/o eficacia clínicas, incluyendo datos sobre la dosis y la conveniencia de la concentración más alta; (2) la cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas; (3) el hecho de que la concentración más alta sea proporcionalmente similar a la concentración más baja; y (4) el uso de los mismos procedimientos de disolución para ambas concentraciones y la obtención de resultados de disolución similares. Se deberá generar un perfil de disolución para todas las concentraciones.
Se deberá utilizar la prueba f 2 para comparar los perfiles de las distintas concentraciones del producto. Un valor de f 2 ≥ 50 indica un perfil de disolución suficientemente similar como para no necesitar estudios in vivo adicionales. Para un valor de f 2 <50, es posible que algunas discusiones adicionales con el personal de revisión del CDER ayude a determinar si es importante o no realizar un estudio in vivo (21 CFR 320.22 (d)(2)(ii)). El enfoque f 2 no es apropiado para productos farmacéuticos de disolución rápida (p.ej., ≥85% disuelto en 15 minutos o menos).
Para una ANDA, es posible que la realización de un estudio in vivo de una concentración que no sea la más alta sea apropiada por razones de seguridad, sujeto a la aprobación del personal de revisión. Además, al igual que con una NDA, la Agencia considerará una solicitud de exención para una concentración más alta recientemente aprobada cuando se haya realizado un estudio de BE in vivo en una concentración menor del mismo fármaco presentado en una ANDA en las siguientes circunstancias:
· Se ha demostrado una cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas.
· La concentración más alta es proporcionalmente similar a la concentración más baja.
· Se han presentado pruebas de disolución comparativas para la concentración más alta del fármaco de prueba y de referencia, y se han considerado aceptables.
· El patrocinador ha iniciado el estudio de BE en la concentración más baja dentro de los cinco días hábiles de la fecha de aprobación de una concentración más alta del fármaco autorizado de referencia. Se considera iniciado un estudio cuando se administra la dosis al primer sujeto.
Los patrocinadores de ANDA que desean presentar una solicitud de bioexención en estas circunstancias deberán contactar primero al Departamento Regulador de Apoyo, Oficina de Fármacos Genéricos, para asesoramiento acerca del procedimiento correcto de la presentación.
b. NDA y ANDA: después de la aprobación
Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo para productos farmacéuticos de liberación inmediata aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en un guía para la industria de la FDA titulada SUPAC:IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: Química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995). Para los cambios posteriores a la aprobación, se deberá realizar la comparación in vitro entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos donde se recomiendan comparaciones de perfiles de disolución, deberá utilizarse una prueba f 2 . Un valor de f 2 ≥50 sugiere un perfil de disolución suficientemente similar y no hacen falta estudios in vivo adicionales. Cuando se recomiendan estudios de BE in vivo, deberá realizarse la comparación para NDA entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio, y para ANDA entre los productos posteriores al cambio y los productos farmacéuticos autorizados de referencia.
D. Productos de liberación modificada
Los productos de liberación modificada incluyen productos de liberación retrasada y productos de liberación prolongada (controlada).
Según la definición de la Farmacopea estadounidense ( U.S. Pharmacopeia , USP), los productos farmacéuticos de liberación retrasada son formulaciones farmacéuticas que liberan los fármacos después de la administración inmediata (es decir, estos productos farmacéuticos exhiben un retraso en las concentraciones plasmáticas cuantificables). Típicamente, los revestimientos (p.ej., revestimientos entéricos) tienen el propósito de demorar la liberación del medicamento hasta que la formulación farmacéutica haya pasado por el medio ácido del estómago. Las pruebas in vivo para los productos farmacéuticos de liberación retrasada son similares a los de los productos farmacéuticos de liberación prolongada. Las pruebas de disolución in vitro para estos productos deberían documentar que son estables bajo condiciones ácidas y que liberan el fármaco sólo en un medio neutro (p.ej., un pH de 6,8).
Los productos farmacéuticos de liberación prolongada son formulaciones farmacéuticas que permiten una reducción en la frecuencia posológica en comparación con la presencia del fármaco en una formulación farmacéutica de liberación inmediata. Estos productos farmacéuticos también pueden desarrollarse para reducir las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas. Los productos de liberación prolongada pueden ser cápsulas, comprimidos, gránulos, miniesferas y suspensiones. Si cualquier parte de un fármaco incluye un componente de liberación prolongada, se aplican las siguientes recomendaciones.
1. NDA: estudios de BA y BE
Se puede presentar una NDA para una entidad molecular nueva no aprobada previamente, o para una sal, éster, profármaco u otro derivado no covalente nuevo de una entidad molecular nueva aprobada previamente, formulada como un fármaco de liberación modificada. El primer fármaco de liberación modificada para un fármaco de liberación inmediata aprobado previamente deberá presentarse como una NDA. Los productos de liberación modificada posteriores que son farmacéuticamente equivalentes y bioequivalentes al fármaco autorizado deberán presentarse como ANDA. Las recomendaciones de BE para la NDA de un producto de liberación prolongada se consideran en 21 CFR 320.25 (f). El propósito de un estudio de BA in vivo para el cual se presenta una reivindicación de liberación controlada es determinar si se cumplen todas las condiciones siguientes:
· El fármaco cumple las reivindicaciones de liberación controlada aseveradas.
· El perfil de BA establecido para el fármaco descarta la ocurrencia de cualquier vaciamiento posológico.
· El desempeño del estado estacionario del fármaco es equivalente a un fármaco de liberación controlada o no contro
