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FORMAS FISCALES *

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    México LM IMPRESORES Formas fiscales Constitución No. 407 Col.Tajín
    0 Poza Rica, Veracruz
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    Argentina Moretti Controladores fiscales Carlos Calvo 2755 Col.Capital Federal - Buenos Aires
    1230 Argentina, Buenos Aires
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    Argentina CASTILLO HNOS Registradoras fiscales Alsina 2106 Col.
    0 Buenos Aires, Bs. As.
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    Argentina DINAMICA VENTA & REPARACION Controladores fiscales Córdoba Este 690 Col.
    5400 San Juan, San Juan
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    Argentina FRIGOLA SISTEMAS Controladores fiscales San Martín Este 1083 Col.
    3380 Eldorado, Misiones
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    México Car-Fer Destrucción de inventarios fiscales Sur 107 No.1606 Col.Aeronautica Militar
    15920 Distrito Federal, Distrito Federal
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    Argentina Ponal Pasajes fiscales rodoviario, Pasajes fiscales ferroviario Coronel Bogado 55 Col.
    2900 San Nicolas de los Arroyos, Bs. As.
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    Argentina Terminal de Cargas Argentina Administrar los depositos fiscales aeroportuarios Aeropuerto internacional ezeiza Col.
    0 Ezeiza, Bs. As.
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    México Serv. Especializados de Ing y Supv. destruccion de materiales y productos para efectos fiscales Av. Chapultepec No. 153-107 Col.Juárez
    06600 México, D.F.
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    México Rehisa formas de alambre Vicente Guerrero No. 26 Col.Miravalle
    42780 Tlahuelilpan, Hgo.
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    México CONNOR COMERCIAL Formas The Leneta Co., Formas The Leneta Co. Prolongación Canal de Miramontes #34 Col.San Bartolo el Chico
    14380 Ciudad de Mexico, D.F.
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    México DIP Sopladoras de formas PET, Equipo para reciclado de materiales plásticos bajo diferentes formas VIA. ADOLFO LOPEZ MATEOS 73-201 Col.Santiago Occipaco
    53250 NAUCALPAN, Edo. de Méx.
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    México Resortes Hidalgo Formas de alambre Vicente Guerrero No. 26 Col.
    42780 Tlahuelipan, Hgo.
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    México Air Products Resinas Formas de suministro Av. de las Naciones 1 piso 12 Suite 26 Col.ND
    03810 MEXICO, D.F.
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    México iwebdesign Formas Continuas Medellín No.27-19 Col.Roma Norte
    06700 Distrito Federal, D.F.
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    10600 Sales cuaternarias de amonio 0 TM
    Anual
    México México Higienista
    21650 plantas farmaceuticas modulares 1 Servicios
    Anual
    Perú Lima Gerente de Produccion Obra llave en mano que cumpla con trequerimientos GMP para la industria Farmaceutica. ...
    21830 rampas de carga 1 TM
    Anual
    México d.f. dirctor de finanzas
    31518 formas continuas 100 Rollos
    Anual
    México df compras
    36753 petrolato lanolina 120000 kg
    Anual
    México D.F. EMPLEADO
    37522 vasos 5 TM
    Anual
    México D.F. Asistente Gerencia recipientes para bebidas de 10, 20, 30 y 40 Oz
    45575 grasa 30 kg
    Semanal
    Ecuador Ecuador Jefe de Mantenimiento Industrial Necesito diferentes tipos de grasa: NBU -12, structovis p liquid y aceite lamora hlp -46, ...
    47925 Papel Carbon 20000 kg
    Mensual
    Colombia Valle del Cauca Gerente de Ventas

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    México Vidrio Formas Av. San Rafael No. 37 Col.Fracc. Industrial Lerma
    00000 Edo. Méx., Edo. de Méx.
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    05-Septiembre-2006
    Dow aumenta precios de productos
      
         Fuente:  Boletin de Prensa Dow Chemical Co.

    Cloruro de metileno

    Efectivo inmediatamente o como el contrato lo permita, Dow Chemical Company (Dow) anunció el incremento en $0.04 por libra en los precios off-list para todos los grados del cloruro de metileno en Norteamérica (Estados Unidos, Canadá y México). Este aumento aplica para todos los grados a granel y en empaque del cloruro de metileno.

    Toluen Diisocianato (TDI)

    Efectivos el primero de octubre del 2006, Dow aumentará el precio del toluen diisocianato en US $0.15 por libra. Este precio aplicará a todos los mercado del poliuretano y a todas las aplicaciones finales en los Estados Unidos y Canadá.

    Cloruro de alilio y Epiclorhidrina

    Dow Epoxy, una unidad de negocio de Dow aumentará el precio del alil cloruro y la epiclorhidrina en Norteamérica. El incremento será de US$0.02/libra para el alil cloruro y de US$0.04/libra para la epiclorhidrina. Efectivos a partir del primero de octubre del 2006 o como los términos del contrato lo permitan.

    VERSENE™, VERSENEX™, VERSENOL™

    Efectivos el primero de octubre del 2006, o como los términos del contrato lo permitan, Dow Chelants incrementará los precios off-list en Norteamérica en US$0.04/lb en todos los grados y formas de los siguientes productos:

    • VERSENE™ 100
    • VERSENE 100LN
    • VERSENE 100XL
    • VERSENEX™ 80
    • VERSENOL™ 120
     

    15-Agosto-2006
    La Refinería Centroamericana en la coyuntura de la demanda mundial de crudo
      
         Fuente:  QuimiNet

    En días recientes el Secretario de Energía de México, Fernando Canales Clariond, presentó a inversionistas nacionales y extranjeros el proyecto de la Refinería Centroamericana, con el objetivo de que participen como socios o inversionistas en la construcción de la misma, cuya licitación se realizará a finales de agosto.

    Fernando Canales confirmó que la participación de México se limitará al suministro de 230,000 bpd de crudo maya y que PEMEX no incurrirá en ningún tipo de inversión para la construcción de esta planta.

    La Refinería se inscribe en un plan regional más amplio que además incluye un gasoducto, la interconexión eléctrica y otras actividades de fomento para las energías renovables y eficiencia energética e integración regulatoria.

    Específicamente, el proyecto de la refinería requerirá de una inversión aproximada de seis mil millones de dólares y fue formulado por los gobiernos de Belice, Colombia, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Honduras, México, Nicaragua, Panamá y República Dominicana en el presente año, dentro del marco del Proyecto de Integración Energética Mesoamericana (PIEM).

    A diferencia de las licitaciones tradicionales, en donde los interesados compiten por el menor precio de construcción de un proyecto, en este caso el ganador del proyecto será el que ofrezca el precio de venta mas bajo de sus productos procesados en su refinería a los países miembros del PIEM El esquema está abierto para que los interesados propongan su esquema de precios de venta, ya sea fijándolos como un porcentaje por debajo del precio de mercado, como un valor fijo o cualquier otro que deseen proponer.

    Este precio preferencial, denominado “precio fórmula” incluirá todos los productos de la refinería como son: gasolina, gas licuado de petróleo, turbosina y diesel, que serían vendidos a los 10 países que participan en el proyecto a precios preferenciales y de acuerdo a una cuota por país previamente establecida

    La producción estimada de petrolíferos de esta refinería sería de aproximadamente 187 bpd de gasolina, 122 bpd de diesel, 16 bpd de turbosina y 11 bpd de GLP.

    El ganador del proceso de licitación contará con un contrato a veinte años con Petróleos Mexicanos para el suministro de 230 mil barriles diarios de crudo pesado (Maya) que le serían vendidos a precios de mercado. El inversionista tendría el compromiso de vender los productos derivados del procesamiento de estos 230 mil barriles a los países participantes del proyecto al precio fórmula y los excedentes por encima de esta cantidad podría venderlos en el mercado abierto a precio de mercado.

    Asimismo, como el proyecto permitiría a los países participantes contar con suministros a precios preferenciales y generar empleos en regiones en desarrollo, parte del financiamiento para el desarrollo del proyecto podría provenir del Banco Mundial y el Banco Interamericano de Desarrollo (BID).

    Por su lado, el ganador de la licitación se comprometería, a vender a precio fórmula los productos resultantes de procesar los 230 mil barriles diarios de crudo. La capacidad instalada de la planta puede ser superior a los 230,000 bdp siendo responsabilidad del operador conseguir el crudo adicional y con la opción de vender los productos a precios de mercado. No existen restricciones tecnológicas, salvo aquellas que garanticen la máxima conversión de crudos pesados.

    Aún cuando el concurso iniciará en el corto plazo todavía no está definida la ubicación de la refinería. Los sitios propuestos son: Puerto Quetzal en Guatemala y Puerto Armuelles en Panamá, pero la definición final la tendrá el inversionista, quien construirá y operará el complejo refinador.

    El modelo de negocio del proyecto detalla que la demanda de combustible en Centroamérica es de 255 mil barriles diarios de petrolíferos, una cifra que se incrementará hasta los 400 mil barriles en 2020. Por su parte, México importó en 2005 un volumen de 330 mil barriles de petrolíferos diarios para cumplir con el crecimiento de la demanda (5 por ciento anual), mismos que en su mayoría provinieron de Estados Unidos. Ese mismo año, Estados Unidos importó cerca de 555 mil barriles de petrolíferos de países fuera de la OPEP y 50 mil barriles de los países de la OPEP.

    De la mano del proyecto de la refinería está el proyecto de una Planta Termoeléctrica, que sería licitada de forma conjunta con la refinería. Esta planta tendría un suministro garantizado de coque producido en la refinación de alrededor de 6,700 toneladas por día y podría generar hasta 730 megavatios (MW) de energía, alimentaría la refinadora y vendería cerca de 540 MW al mercado local a precios de mercado.

    Adicionalmente a la definición del sitio de la refinería, aun queda en manos de los gobiernos participantes homologar las especificaciones de petrolíferos en la región y los procesos por los cuales se harán las compras para asegurar que el beneficio en el precio llegue a los consumidores finales de los países participantes y no quede en manos de los intermediarios.

    La coyuntura en que se presenta este proyecto resulta muy interesante, ya que aún con los altos precios del petróleo, la capacidad de refinación mundial está llegando a su límite y se abre el espacio para la construcción de nuevas refinerías que puedan atender el crecimiento de la demanda.

    Según el estudio estadístico de la situación mundial de la energía publicado anualmente por la compañía British Petroleum, la producción mundial de petróleo se ha mantenido bastante estable durante los últimos años como podemos ver en la siguiente tabla:

    Año

    2000

    2001

    2002

    2003

    2004

    2005

    Miles de barriles diarios

    74,941

    74,736

    74,382

    77,091

    80,198

    81,088

    Por otro lado, la demanda mundial de petróleo crudo ha alcanzado los 82.5 millones de barriles diarios (MMBD) en 2005

    Año

    2000

    2001

    2002

    2003

    2004

    2005

    Miles de barriles diarios

    75,779

    76,379

    77,280

    78,655

    81,444

    82,459

    Y la capacidad mundial de refinación se ubicó en 85.7 MMBD a fines del 2005.

    Año

    2000

    2001

    2002

    2003

    2004

    2005

    Miles de barriles diarios

    81,955

    82,798

    83,504

    83,807

    85,023

    85,702


    Como se puede ver, la demanda esta alcanzando la capacidad mundial de procesamiento y muy pronto podría rebasarla.

    La producción de productos refinados por país/regíón se observa en el siguiente cuadro:

    Miles de barriles diarios

    2000

    2001

    2002

    2003

    2004

    2005

     

     

     

     

     

     

     

    EUA

    15067

    15128

    14947

    15304

    15475

    15204

    Canadá

    1765

    1812

    1862

    1880

    1958

    1901

    México

    1364

    1398

    1387

    1436

    1438

    1414

    Sur y centro América

    5337

    5330

    4939

    4963

    5423

    5502

    Europa y Eurasia

    19346

    19514

    19524

    20034

    20489

    20821

    Medio Oriente

    5430

    5646

    5695

    5867

    5790

    5958

    Africa

    2233

    2463

    2251

    2200

    2286

    2424

    Australasia

    851

    847

    855

    823

    820

    752

    China

    4218

    4215

    4395

    4823

    5382

    5748

    Japón

    4145

    4107

    3986

    4118

    4037

    4136

    Otros de Asia Pacífico

    8914

    9053

    8827

    9300

    9957

    10139

     

     

     

     

     

     

     

    TOTAL MUNDIAL

    68,670

    69,513

    68,668

    70,748

    73,055

    73,999

    Las severas restricciones ambientales y reglamentarias existentes en los países industrializados ha limitado la inversión en nuevas refinadoras y se ha dirigido a la expansión de capacidades y al aumento de la productividad del parque refinador existente. Por ejemplo, en los Estados Unidos no se ha construido una refinería en los últimos 20 años.

    La utilización de la capacidad mundial de refinación, que alcanzó un 82% hace una década, se situó en más de 96.2% en Estados Unidos y 87.4% en la Unión Europea, en junio de 2005. Ello significa que las refinerías están operando a plena capacidad debido a que las mismas requieren de paradas anuales por mantenimiento de entre dos y seis semanas.

    Los márgenes de refinación, que es la diferencia entre el ingreso por venta de los productos refinados y los costos y gastos, llegaron en julio del 2005 a picos históricos de $17.12/B en la costa del Golfo de México en conversión profunda para el crudo West Texas Sour, $6.52/B para el crudo Dubai en hidro-desintegración en Singapur y $7.78/B para el crudo Brent en desintegración catalítica en Europa Nor-Occidental.

    La disponibilidad limitada de capacidad de refinación especializada, por ejemplo para crudos pesados, podría seguir influenciando las diferencias de precios y de márgenes en entre grados específicos de crudos.  Por ejemplo, la demanda para grados ligeros de crudo ha aumentado en los últimos años como consecuencia de que la demanda para procesar crudo pesado ha bajado. Esto ha incrementado el diferencial de precios entre el crudo ligero que tiene restricción en la oferta y el crudo pesado cuya restricción está en el procesamiento. 

    En esta coyuntura la refinería Centroamericana llegaría en un momento muy adecuado y representaría una derrama económica importante para el país seleccionado para la construcción. Además de Puerto Quetzal en Guatemala y Puerto Armuelles en Panamá, el gobierno hondureño está impulsando a Puerto Castilla en Honduras como sede de la refinería. La decisión final será tomada por el inversionista, pero seguramente en cualquier caso la nación donde se construya la refinería apoyará con incentivos como el terreno, exenciones fiscales y la agilización de trámites, entre otros.

    Finalmente, el Programa de Integración Energética Mesoamericana contempla la construcción de un gasoducto que integre las instalaciones de PEMEX en Salina Cruz con la planta de refinación y posiblemente con la infraestructura de producción de Colombia. Esto también representará oportunidades para empresas contratistas y fabricantes de equipo de la región.

     

    02-Agosto-2006
    Rayos equis, detectan para prevenir Alzheirmer
      
         Industria: Artículos médicos, Sector salud
         Tipo: Descubrimientos e investigaciones científicas
         Fuente:  Intélite

    Estando en conocimiento de que el mal de Alzheirmer se establece como la cuarta muerte en mexicanos mayores de 65 años, después de enfermedades del corazón, el cácer y la diabetes mellitus y lo que padecen 450 mil entre ellas y ellos en nuestro país, en estas fechas se ha dado a conocer, en Madrid, España, novedosa técnica capaz de radiografiar el cerebro y localizar la acumulación de la proteína A-beta, responsable del desarrollo del Alzheimer.

    • Los científicos de todas partes, buscan una cura eficaz para sanar a los padecientes, se reconoce, que no existe cura para la citada enfermedad u otras formas de demencia, que afectan a alrededor de 28 millones de seres humanos en todo el mundo.

    • Al método de rayos equis, se le ha denominado “Pib”, el que podría servir para prevenir esta enfermedad.

     

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    26-04-2006
    Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata
    Por: FDA / Fuente: QuimiNet | Sectores relacionados: Farmacéutica |

    Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata

    I. INTRODUCCIÓN

    Esta guía está elaborada para formas de dosificación de liberación inmediata (IR) y tiene el propósito de proveer (1) recomendaciones generales para las pruebas de disolución; (2) enfoques para establecer especificaciones de disolución relacionadas con las características biofarmacéuticas de la sustancia medicinal; (3) métodos estadísticos para comparar los perfiles de disolución; y (4) un proceso para ayudar a determinar cuándo las pruebas de disolución bastan para otorgar una exención de un estudio de bioequivalencia in vivo . Este documento también provee recomendaciones para pruebas de disolución para ayudar a asegurar calidad y rendimiento continuos del producto medicinal después de ciertos cambios de fabricación posteriores a la aprobación. Se provee información sumaria sobre la metodología de disolución, los aparatos y las condiciones operativas para las pruebas de disolución de productos de IR en forma resumida en el Apéndice A. Esta guía tiene el propósito de complementar la guía de SUPAC-IR para la industria: Formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata ; Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: q uímica, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo , con referencia específica a la generación de perfiles de disolución con fines comparativos.

    II. ANTECEDENTES

    La absorción de un fármaco desde una forma de dosificación sólida tras la administración oral depende de la liberación de la sustancia medicinal del producto medicinal, la disolución o solubilización del fármaco bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad por el sistema gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de estos primeros dos pasos, la disolución in vitro puede ser relevante a la predicción del rendimiento in vivo . En base a esta consideración general, se utilizan las pruebas de disolución in vitro para las formas de dosificación oral sólidas, como comprimidos y cápsulas, para (1) evaluar la calidad de un producto medicinal lote a lote; (2) guiar el desarrollo de nuevas formulaciones;

    y (3) asegurar la calidad y el rendimiento continuados del producto después de ciertos cambios, tales como cambios en la formulación, el proceso de fabricación, el sitio de fabricación y el aumento en escala del proceso de fabricación.

    Se deberá considerar el conocimiento actual acerca de la solubilidad, permeabilidad, disolución y farmacocinética de un producto medicinal al definir las especificaciones de las pruebas de disolución para el proceso de aprobación del fármaco. También se deberá utilizar este conocimiento para asegurar la equivalencia continuada del producto, así como para asegurar la igualdad del producto bajo ciertos cambios de escala y posteriores a la aprobación.

    Las solicitudes de fármacos nuevos (NDA) presentadas a la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) contienen datos de biodisponibilidad y datos de disolución in vitro que, junto con los datos de química, fabricación y controles (CMC), caracterizan la calidad y el rendimiento del producto medicinal. Por lo general se obtienen los datos de disolución in vitro de tandas que han sido utilizadas en estudios clínicos y/o de biodisponibilidad fundamentales y de otros estudios humanos realizados durante el desarrollo del producto. Se requieren datos de bioequivalencia aceptables y datos comparables de disolución in vitro y CMC para la aprobación de las solicitudes abreviadas de fármacos nuevos (ANDA) (21 CFR 314.94). Las especificaciones in vitro para los productos genéricos deberán establecerse en base a un perfil de disolución. Para las solicitudes de fármacos nuevos, así como las solicitudes de fármacos genéricos, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas aceptables clínicas, de biodisponibilidad y/o bioequivalencia.

    Una vez establecidas las especificaciones en una NDA, se publican las especificaciones de disolución para la seguridad cualitativa de tanda en tanda en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) como normas en compendio, que se convierten en las especificaciones oficiales para todos los productos de IR posteriores con los mismos ingredientes activos. Por lo general, estas normas de disolución en compendio son pruebas de disolución de punto único, no perfiles.

    III. SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACÉUTICA

    En base a la solubilidad y permeabilidad de los fármacos, se recomienda el siguiente Sistema de Clasificación de Biofarmacéutica (BCS) en la literatura (Amidon 1995):

    Caso 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad

    Caso 2: Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad

    Caso 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad

    Caso 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad

    Se puede utilizar esta clasificación como base para establecer las especificaciones de disolución in vitro y también puede proveer una base para predecir la probabilidad de lograr una correlación in vivo-in vitro (IVIVC) exitosa. La solubilidad de un fármaco se determina disolviendo la dosis unitaria más alta del fármaco en 250 mL de tampón ajustado a un pH de entre 1,0 y 8,0. Se considera que una sustancia medicinal es altamente soluble cuando la dosis/el volumen de solubilidad de la solución son menores de o igual a 250 mL. Por lo general los fármacos de alta permeabilidad son aquellos con un grado de absorción mayor del 90% ante la ausencia de

    inestabilidad documentada en el sistema gastrointestinal o cuya permeabilidad se haya determinado experimentalmente. El BCS sugiere que para fármacos de alta solubilidad, alta permeabilidad (caso 1) y en algunos casos para fármacos de alta solubilidad, baja permeabilidad (caso 3), una disolución del 85% en 0,1N de HCl en 15 minutos puede asegurar que la biodisponibilidad del fármaco no esté limitada por disolución. En estos casos, el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco es el vaciamiento gástrico.

    El tiempo de residencia (vaciamiento) gástrico T50% medio es de 15-20 minutos bajo condiciones de ayuno. En base a esta información, una conclusión conservadora es que un producto medicinal que experimenta una disolución del 85% en 15 minutos bajo condiciones de prueba de disolución suaves en 0,1N de HCl se comporta como una solución y por lo general no debería tener ningún problema de biodisponibilidad. Si la disolución es más lenta que el vaciamiento gástrico, se recomienda un perfil de disolución con puntos temporales múltiples en medios múltiples.

    En el caso de fármacos de baja solubilidad/alta permeabilidad (caso 2), la disolución del fármaco puede ser el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco y se puede esperar una IVIVC. Se recomienda un perfil de disolución en medios múltiples para los productos medicinales de esta categoría. En el caso de fármacos de alta solubilidad/baja permeabilidad (caso 3), la permeabilidad es el paso de control de velocidad y es posible una IVIVC limitada, según las velocidades relativas de disolución y tránsito intestinal. Los fármacos del caso 4 (es decir, baja solubilidad/baja permeabilidad) presentan problemas significativos para la entrega oral del fármaco.

    IV. CÓMO ESTABLECER LAS ESPECIFICACIONES DE DISOLUCIÓN

    Se establecen las especificaciones de disolución in vitro para asegurar la constancia de tanda en tanda y para indicar posibles problemas con la biodisponibilidad in vivo . Para las NDA, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas clínicas, de biodisponibilidad fundamental y/o bioequivalencia aceptables. Para las ANDA/AADA, las especificaciones de disolución deberán basarse en el rendimiento de las tandas de bioequivalencia aceptables del producto medicinal. Las especificaciones de disolución de las NDA deberán basarse en la experiencia obtenida durante el proceso de desarrollar el fármaco y el rendimiento in vitro de tandas de prueba apropiadas. En el caso de un producto medicinal genérico, por lo general las especificaciones de disolución son las mismas del fármaco de referencia que figura en la lista (RLD). Se confirman las especificaciones probando el rendimiento de disolución del producto medicinal genérico de un estudio de bioequivalencia aceptable. Si la disolución del producto genérico es sustancialmente distinta en comparación con la del fármaco de referencia que figura en la lista y los datos in vivo siguen siendo aceptables, se puede establecer una especificación de disolución distinta para el producto genérico. Una vez que se establece una especificación de disolución, el producto medicinal deberá cumplir con esa especificación a lo largo de su vida de estante.

    La guía Q1A de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) ( Pruebas de estabilidad de sustancias medicinales y productos medicinales nuevos ) ha recomendado que para una NDA se coloquen tres tandas (dos piloto y una de menor escala) en pruebas de estabilidad. Estas tandas también pueden utilizarse para establecer especificaciones de disolución cuando existe una relación oportuna de bioequivalencia entre estas tandas y tanto la tanda de ensayo clínico fundamental como el producto medicinal propuesto para el mercado.

    La guía describe tres categorías de especificaciones de pruebas de disolución para productos medicinales de liberación inmediata.

    · Especificaciones de punto único

      Como prueba de control de calidad rutinaria. (Para productos medicinales altamente solubles y de rápida disolución.)

    · Especificaciones de dos puntos

      1. Para caracterizar la calidad del producto medicinal.

      2. Como prueba de control de calidad rutinaria para ciertos tipos de productos medicinales (p.ej., un producto medicinal de disolución lenta o poco soluble en agua como carbamazepina).

    · Comparación de perfiles de disolución

      1. Para aceptar la igualdad de productos bajo cambios relacionados con SUPAC.

      2. Para eximir de los requisitos de bioequivalencia para las concentraciones menores de una forma de dosificación.

      3. Para apoyar exenciones para otros requisitos de bioequivalencia.

    En el futuro, un enfoque de dos puntos en el tiempo puede ser útil, tanto para caracterizar un producto medicinal como para servir de especificación de control de calidad.

      A. Enfoques para establecer especificaciones de disolución para una entidad química nueva

      Se presentan la metodología y las especificaciones de disolución elaboradas por un patrocinador en la sección de biofarmacéutica (21 CFR 320.24(b)(5)), y la sección de química, fabricación y controles (21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a)) de una NDA. Se deberá elaborar las características de disolución del producto medicinal en base a la consideración del perfil de solubilidad del pH y la pKa de la sustancia medicinal. La medición de la permeabilidad o el coeficiente de partición de octanol/agua del fármaco puede ser útil en la selección de la metodología y las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución se establecen consultando al personal de biofarmacéutica y revisión de CMC en la Oficina de Ciencia Farmacéutica (OPS). Para las NDA, las especificaciones deberán basarse en las características de disolución de tandas utilizadas en ensayos clínicos fundamentales y/o en estudios de biodisponibilidad confirmativos. Si la formulación propuesta para la comercialización difiere significativamente del producto medicinal utilizado en los ensayos clínicos fundamentales, se recomienda realizar pruebas de disolución y bioequivalencia entre las dos formulaciones.

      Se deberá realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de prueba suaves, método de cesta a 50/100 rpm o método de paleta a 50/75 rpm, en intervalos de 15 minutos, para generar un perfil de disolución. Para productos que se disuelven rápidamente, tal vez haga falta generar un muestreo de perfiles adecuados a intervalos de 5 ó 10 minutos. Para productos medicinales altamente solubles y de disolución rápida (clases 1 y 3 del BCS), basta una especificación de prueba de disolución de punto único de 85% de NLT (Q=80%) en 60 minutos o menos como prueba de control de calidad rutinaria de uniformidad de tanda en tanda. Para fármacos que se disuelven lentamente o que son poco solubles en agua (clase 2 del BCS), se recomienda una especificación de disolución de dos puntos, uno a los 15 minutos que debe incluir una gama de disolución (una ventana de disolución) y el otro en un punto posterior (30, 45 ó 60 minutos) para asegurar una disolución del 85% para caracterizar la calidad del producto. Se espera que el producto cumplirá las especificaciones de disolución a lo largo de su vida de estante. Si las características de disolución del producto medicinal cambian con el tiempo, la modificación de las especificaciones dependerá de la demostración de bioequivalencia del producto cambiado con la biotanda original o la tanda fundamental. Para asegurar una equivalencia de tanda en tanda continua del producto después del aumento en escala y los cambios posteriores a la aprobación en el mercado, los perfiles de disolución deberán permanecer comparables a los de la biotanda aprobada o la(s) tanda(s) de ensayo clínico fundamental(es).

      B. Enfoques para establecer las especificaciones de disolución para productos genéricos

      Los enfoques para establecer las especificaciones de disolución para los productos genéricos corresponden a tres categorías, según si existe o no una prueba de compendio oficial para el producto medicinal y la naturaleza de la prueba de disolución empleada para el fármaco de referencia que figura en la lista. Todos los productos medicinales nuevos aprobados deberán cumplir con los requisitos actuales de las pruebas de disolución de la USP, de existir. Las tres categorías son:

        1. Prueba de disolución del producto medicinal de USP disponible

        En este caso, la prueba de disolución de control de calidad es la prueba descrita en la USP. La División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, también recomienda tomar un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos o menos usando el método de la USP para los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno). La División de Bioequivalencia también podrá recomendar la presentación de datos de disolución adicionales cuando se justifique científicamente. Los ejemplos de esto incluyen (1) casos en los cuales la USP no especifica una prueba de disolución para todas las sustancias medicinales activas de un producto combinado y (2) casos en los cuales la USP especifica el uso de un aparto de desintegración.

        2. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista disponible al público.

    En este caso, se recomienda un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos de los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno) utilizando el método aprobado para el producto de referencia que figura en la lista. La División de Bioequivalencia también podrá solicitar la presentación de datos de pruebas de disolución adicionales como condición de aprobación cuando se justifique científicamente.

        3. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista no disponible al público

        En este caso, se recomienda pruebas de disolución comparativas utilizando productos de prueba y referencia bajo una variedad de condiciones de prueba. Las condiciones de prueba pueden incluir diversos medios de disolución (pH 1 a 6,8), la adición de un surfactante y el uso de los aparatos 1 y 2 con agitación variada. En todos los casos, se deberá generar los perfiles según lo recomendado anteriormente. Las especificaciones de disolución se establecen en base a los datos de bioequivalencia y otros datos disponibles.

    C. Casos especiales

        1. Prueba de disolución de dos puntos

        Para productos medicinales poco solubles en agua (p.ej., carbamazepina), se recomienda pruebas de disolución en más de un punto temporal para el control de calidad rutinario para asegurar el rendimiento del producto in vivo . Como alternativa, se podrá utilizar un perfil de disolución para fines de control de calidad.

        2. Pruebas de disolución de dos etapas

        Para reflejar con mayor precisión las condiciones fisiológicas del sistema gastrointestinal, se puede emplear pruebas de disolución de dos etapas en fluido gástrico simulado (SGF) con y sin pepsina o fluido intestinal simulado (SIF) con y sin pancreatina para evaluar la calidad del producto de tanda en tanda siempre que se mantenga la bioequivalencia.

        Ejemplos recientes que involucran cápsulas de gelatina blandas y duras muestran una disminución en el perfil de disolución a lo largo del tiempo tanto en SGF como SIF sin enzimas. Esto ha sido atribuido a la formación de telilla. Cuando se llevó a cabo la disolución de cápsulas envejecidas o de liberación más lenta en presencia de una enzima (pepsina en SGF o pancreatina en SIF), so observó un aumento significativo en la disolución. En este entorno, puede hacer falta medios múltiples de disolución para evaluar la calidad del producto adecuadamente.

      D. Metodología de mapeo o superfície de respuesta

        El mapeo se define como un proceso para determinar la relación entre variables de fabricación críticas (CMV) y una superficie de respuesta derivada de un perfil de disolución in vitro y un conjunto de datos de biodisponibilidad in vivo . Las CMV

        incluyen cambios en la formulación, el proceso, los equipos, los materiales y los métodos para el producto medicinal que pueden afectar la disolución in vitro significativamente (Skelly 1990, Shah 1992). La meta es elaborar especificaciones de productos que asegurarán la bioequivalencia de tandas futuras preparadas dentro de los límites de las especificaciones de disolución aceptables. Hay varios diseños experimentales disponibles para estudiar la influencia de las CMV en el rendimiento del producto. Un enfoque para estudiar y evaluar el proceso de mapeo incluye (1) preparar dos formulaciones de dosificación o más utilizando CMV para estudiar sus características de disolución in vitro ; (2) probar los productos con las características de disolución más rápidas y más lentas junto con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse en grupos pequeños (p.ej., n > 12) de sujetos humanos; y (3) determinar la biodisponibilidad de los productos y la relación in vitro-in vivo . Los productos con características extremas de disolución también se conocen como tandas laterales (Siewert 1995). Si se descubre que los productos con la gama extrema de las características de disolución son bioequivalentes con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse , las tandas futuras con características de disolución entre estas gamas deberán ser equivalentes entre sí. Se puede considerar que este enfoque es una verificación de los límites de las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución establecidas utilizando un enfoque de mapeo proveerán la probabilidad máxima de asegurar calidad y rendimiento estables en el producto. Según el número de productos evaluados, el estudio de mapeo puede proveer información sobre correlaciones in vitro-in vivo y/o una relación de orden por rango entre los datos in vivo e in vitro .

      E. Correlaciones in vivo-in vitro

        Para productos de liberación inmediata altamente solubles en agua (clases 1 y 3 del BCS), tal vez no sea posible una IVIVC. Para productos poco solubles en agua, clase 2 del BCS, tal vez sea posible una IVIVC.

        El valor de la disolución como herramienta de control de calidad para predecir el rendimiento in vivo de un producto medicinal mejora significativamente si se establece una relación (correlación o asociación) in vitro-in vivo . La prueba in vitro sirve como herramienta para distinguir entre productos medicinales aceptables e inaceptables. Los productos aceptables son bioequivalentes, en términos del rendimiento in vivo , mientras que los productos inaceptables no lo son. Para lograr una correlación in vitro-in vivo , deberá haber por lo menos tres tandas disponibles que difieran en el rendimiento in vivo así como in vitro . Si las tandas muestran diferencias en el rendimiento in vivo , entonces se puede modificar las condiciones de prueba in vitro para corresponder a los datos in vivo para lograr una correlación in vitro-in vivo . Si no se encuentra ninguna diferencia entre el rendimiento in vivo de las tandas y si el rendimiento in vitro es distinto, tal vez sea posible mo