Disney planea poner fin a su extensa alianza de marketing con la cadena de comidas rápidasMcDonald´s, alegando preocupaciones por la salud de los niños, informó el diario Los Angeles Times.
La cadena de hamburguesas le ha pagado a Disney más de mil mdd durante la última década para vincular sus productos con 11 películas del estudio.
Entre estas películas se encuentran Buscando a Nemo, Los increíbles y 101 dálmatas, apuntó el periódico.
Pero Disney ahora busca tomar distancia de la comida rápida y su vinculación con la obesidad infantil.
De esta manera, pondrá fin al acuerdo tras sus dos grandes "tanques" del verano boreal: la película animada Cars y Pirates of the Caribbean: Dead Man´s Chest.
Disney declinó manifestarse sobre el reporte. Pero Steve Jobs, el jefe de Pixar Animation Studios, actualmente el mayor accionista de Disney, fue citado recientemente diciendo: "Existen... algunas preocupaciones mientras nuestra sociedad toma más conciencia acerca de las implicaciones de la comida rápida", señaló el directivo.
Las mujeres que padecen diabetes enfrentan riesgos extraordinarios cuando se embarazan, ya que durante la procreación enfrentan amenazas tanto para ellas como para su bebé en gestación. Científicos de la Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla (UPAEP) desarrollan un proyecto médico único en el mundo dirigido a disminuir los peligros en esos casos.
La técnica se afina bajo la supervisión de la Dirección del departamento de Ciencias de la Salud que desarrolla el proyecto de investigación, para dar a las mujeres embarazadas un arma para evitar al máximo posible las complicaciones de salud cuando padecen diabetes, explica el doctor Héctor García Alcalá, director del área y coordinador del proyecto.
Lo importante de esto es que "el descubrimiento permitirá tomar decisiones rápidas e iniciar un cambio de tratamiento", subraya García Alcalá. Los trabajos marchan por buen camino y las posibilidades de que pronto se esté aplicando son altas, al grado de que en reuniones científicas realizadas en EU se ha puesto a los investigadores de la UPAEP como "los primeros especialistas a nivel mundial en hacer indagaciones sobre el diagnóstico de glucosa en el ciclo de gestación".
El doctor José Manuel Madrazo Cabo, coordinador del área clínica de la facultad de Medicina de la UPAEP, recuerda que la diabetes es la primera causa de muerte por enfermedad en México. De acuerdo con cifras de la Ssa, la presencia de este padecimiento en mujeres embarazadas es de 3 a seis por ciento.
Señala que el doctor García Alcalá y la química farmacobióloga Liliana Rivadeneira desarrollan la investigación Concentraciones de hemoglobina glicada en neocitos de pacientes con embarazo y diabetes gestacional, enfocada a la elaboración de un método que diagnostique los altos niveles de glucosa de manera eficaz y confiable en el organismo de las mujeres embarazadas.
García Alcalá presentara con éxito en San Diego (EU) la investigación titulada Evaluación de la utilidad clínica de la determinación de Hemoglobina Glucosilada en Neocitos.
Explica que "el descubrimiento radica en que en las células del torrente sanguíneo se encuentra la hemoglobina glucosilada, que es la que indica la cantidad de azúcar que existe en el organismo. Cuando los niveles de glucosa son altos puede haber presencia de diabetes".
El lugar donde se pretende poner en marcha el proyecto, dicen los expertos de la UPAEP, es el Hospital General de Cholula, que dirige el doctor José Manuel Madrazo Cabo.
Ahora el problema que enfrentan los científicos comprometidos con el proyecto "es reunir una cantidad de pacientes significativa. La duración del estudio será de un año y se ha venido trabajando en la investigación desde el año 2003 con la colaboración de los Laboratorios Clínicos de Puebla, donde se efectuarán las mediciones médicas para evaluar los datos obtenidos del proyecto", indica el investigador.
20-Mayo-2005
Hace UAM señales de tránsito con plastico reciclado
Industria: Plásticos Tipo: Nuevas plantas e inversiones, Participación de mercado, Reportes de resultados y acciones
Fuente: El Espectador
A través de residuos plásticos provenientes de los rellenos sanitarios del DF, la UAM fabrica los señalamientos de tránsito que a partir del próximo mes sustituirán a los hechos de acero.
En las vialidades de la ciudad hay cerca de 680 mil señales de tránsito, instaladas principalmente en las vías rápidas y en los ejes viales, éstas son fabricadas en la jefatura de Señalización Vial del gobierno capitalino, en donde se construye una planta piloto para producir 70 señales mensuales, que poco a poco sustituirán a las actuales.
Enrique Alarcón, integrantes de este proyecto, dijo que con al utilización de material de desecho se disminuirá el costo de producción en un 60%, además de que las señales tendrán una duración de casi un año y medio, y no tendrán que cambiarse cada seis meses. (Reportero: Kenya Arelí Ramírez)
Nueva junta de Gylon® para la industria Farmacéutica, Cosmética, Química, Bebidas, Alimenticia y Bio-Procesos
La mayoria de las industrias farmacéutica, química, biotecnología, bebidas y alimenticia mantienen una constante preocupación por la limpieza, higiene y sanidad en sus procesos.
En la mayoría de las industrias, es muy importante que se mantenga sanitizada toda la línea del producto para evitar posibles pérdidas y daños a los lotes de producto por contaminación.
A lo largo de las tuberías por donde fluye el producto, se encuentran conexiones rápidas o uniones tri-clamp, las cuales pueden ser fuentes de fuga ó de contaminación si no se utiliza una junta o empaque adecuado y seguro para quedar selladas. La principal problemática que existe es la extrusión/intrusión de las juntas, que pueden generan contaminación y crecimiento de bacterias ó un sellado deficiente.
La expansión térmica diferencial entre el acero inoxidable y las juntas convencionales de elastómeros (especialmente cuando se utiliza vapor para esterilizar tuberías y equipos de proceso) obliga a re-apretar las bridas tri-clamp de forma regular. Al re-apretar, se corre el riesgo de extruir las juntas convencionales hacia el interior del tubo (intrusión), dando lugar a interferencias en el flujo normal del proceso y a zonas muertas donde el producto queda retenido. Como consecuencia de lo anterior, puede originarse la contaminación del producto y/o del proceso.
Ante tal problemática, se ha creado una junta preformada para bridas tri-clamp que ofrece compatibilidad con todos los procesos y productos habitualmente utilizados en las industrias biotecnológicas, farmacéuticas y de alimentación. Estas juntas estan hechas de Gylon® de la empresa Garlock, material superior de empaque base PTFE (politetrafluoroetileno) con aditivos y procesos, lo que le brinda ciertas características:
• Gylon® azul color distintivo para el usuario.
• Evita la extrusión hacia adentro de la linea.
• Al no haber intrusión de la junta se evita el crecimiento de bacterias
• Elimina reaprietes y en consecuencia el tiempo de mantenimiento se reduce
• Está disponible en la mayoría de las dimensiones estándar encontradas en la industria farmacéutica, química y alimenticia,
• Es resistente a termociclos severos (desde 0°C a 150°C).
• Cumple con los requerimientos de FDA y USP Class VI.
• Medidas de acuerdo a normas tales como ASME / BPE (1/2” hasta 4”), DIN (DN 10 a DN 100), ISO 2852 (1” a 4”), SMS (25 a 104
• Se ofrece en presentación de 25 pzas.
Gracias a su compatibilidad química prácticamente universal y a su estabilidad molecular frente a ciclos de temperatura, estas nuevas juntas aumentan la capacidad y desempeño en el sellado así como la reducción de contaminación potencial. Por ello, su vida en servicio y el retorno de la inversión es muy superior a las juntas de elastómeros, silicones y PTFE virgen convencionales.
Garlock con el objetivo primordial de ayudar a sus clientes a sellar de una manera eficiente los fluidos usados en los procesos más difíciles y en las aplicaciones más exigentes de la industria Farmaceútica, Alimenticia, Química y de Biotecnología, ha diseñado la junta Gylon® Bio Lok en base al programa de VOC (voice of the customer), ofreciendo la solución para los problemas comúnes detectados en este tipo de conexiones existentes en las industrias antes citadas, debido al pobre desempeño de los materiales de sello convencionales que se encuentran en el mercado.
Cada día
más empresas se suman a la red de distribuidores de productos y servicios con
el objetivo de estar más cerca de los clientes, pero, ¿qué tan importante es
el papel que desempeñan?. Entrevista al Ing. Alejandro Prieto Huesca, Director
Comercial de la empresa Koprimo, dedicada desde hace 26 años a la distribución
de productos.
Definición
de Distribuidor
El Ing.
Prieto comenzó la plática definiendo a un distribuidor como "el
enlace entre el productor, ya sea nacional o internacional, con la industria,
que por sus características, le conviene adquirir sus insumos a través de un
distribuidor; sea por comodidad de inventarios, facilidad de pagos, soporte
técnico cercano, infraestructura de compras locales o de importación limitada
y sobre todo, porque pueden comprar cantidades adecuadas a su nivel de consumo."
Diferencia
entre Revendedor, Comercializador, "Trader" o "Broker" y
Distribuidor
Más
adelante, el ejecutivo señaló que la diferencia que existe entre un comercializador,
"broker" o "trader" y un distribuidor, es que el comercializador solo
compra y vende, en lo que se denomina venta "back to back" (la compra
se hace cuando la venta ya está armada). Mientras que por su parte un
distribuidor es aquél que adquiere los productos, los almacena, los transforma,
físicamente en algunos casos, como es recibirlos a granel y los transfiere a
empaques pequeños, de acuerdo a las necesidades del mercado, los distribuye
y otorga crédito al consumidor, que desde el punto de vista financiero, es muy
importante para muchas empresas.
Importancia
y Solvencia de un Distribuidor
Actualmente
la labor de la distribución en México es sumamente importante, por lo que podemos
afirmar que muchas empresas no podrían trabajar si no existiera este eslabón
tan fundamental en el comercio de insumos. Para ciertos sectores y a veces para
todos los sectores industriales, la banca no apoya con créditos para la adquisición
de sus insumos, por lo que estos sectores industriales no podrían sobrevivir
sin el apoyo financiero de los distribuidores. "Los distribuidores debemos
contar con el suficiente capital de trabajo para soportar la demanda de nuestros
clientes y al mismo tiempo tener la sufuciente solvencia para cumplir nuestros
compromisos a nuestros proveedores, porque al no poder pagar a los proveedores,
éstos empiezan a limitar la entrega de productos y se iniciaría un ciclo dañino
que puede terminar con la muerte del distribuidor. Muchos distribuidores inician
operaciones y desaparecen del mercado, no por mala administración, sino porque
clientes morosos en sus compromisos les provocan daños, muchas veces, irreversibles.
El buen análisis de los clientes es en nuestros tiempos de capital importancia
para mantener la salud financiera del distribuidor."
Estrategia
Comercial de Koprimo
Las empresas
de distribución tienen diferentes metodologías para crecer o acercarse
a las industrias, " yo siempre he creído que entre más se conozca
un producto, sus características físicas y químicas y la gama de sus usos, uno
crea más oportunidades para su empresa" y continuó hablando un poco de
la estrategia de Koprimo como una empresa distribuidora, " nosotros lo que hacemos
normalmente al detectar alguna oportunidad de venta de algún producto en el
mercado es contactar a diferentes fabricantes nacionales, si los hay, o a fabricantes
internacionales, ofreciéndoles nuestra infraestructura y el conocimiento que
tenemos de los mercados de diferentes industrias, firmando un contrato de distribución
o representación con el fabricante, donde se pueden incluir volúmenes a manejar,
condiciones de venta, sector industrial meta, etc.
La relación
con el cliente, una vez teniendo el soporte del fabricante, se enfoca a entregas
puntuales y rápidas del producto. "En algunas ocasiones entregamos en tan
solo horas, debido al inventario de productos con el que contamos y a la infrestructura
de logística, lo que nos da una característica especial que muchas veces el
fabricante no puede ofrecer y también, desde luego ofrecer un producto de calidad,
debidamente respaldado por su certificado, condiciones de pago acordes a las
necesidades del cliente y a las posiblidades del distribuidor y por último ofrecemos
un soporte técnico de nuestro personal o del fabricante directamente, según
el caso.
Sobre
Koprimo
Koprimo
es una distribuidora de materias primas, sean minerales o productos químicos.
" Manejamos carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, arcillas, arena sílica,
bióxido de titanio, sales de boro, entre muchos otros productos, todos sólidos,
que generalmente transportamos desde su origen hasta nuestras diversas instalaciones
en ferrocarril, ya sea a granel o en su empaque de origen", comentó el director.
La logística
como una parte primordial para un Distribuidor
Koprimo
cuenta con centros de distribuición en Guadalajara, Monterrey, Torreón y
la Ciudad de México, en donde reciben productos directo del fabricante vía
ferrocarril y en donde se adecúa el empaque a las necesidades del mercado. A
lo anterior, el Ing. Prieto comentó: " Tenemos estaciones de transferencia de
producto. Estas materias primas las recibimos en tolvas de ferrocarril a granel
y lo que hacemos es transferirlas a camiones tolva, supersacos de 1000 kilos
cada uno o al tradicional saco pequeño de 50 o 25 kilogramos. Con este servicio
cubrimos todas las necesidades de los clientes, desde el pequeño consumidor
hasta la empresa de tamaño suficiente para recibir los materiales en sus silos."
Certificación
Koprimo
es una empresa certificada ISO 9000 versión 2000 "Al estar certificados, tenemos
la obligación de tener toda la documentación técnica de cada producto y de cada
lote del mismo, información que damos al cliente con cada entrega de producto.
No se puede entregar un producto a ninguna empresa si no es con el certificado
de calidad y su hoja de seguridad", agregó el directivo.
El sistema
ISO 9000, nos da una apertura inmediata a las empresas y nos da un sistema de
organización interna muy efectivo y enfocado a la satisfacción del cliente,
así como a la mejora continua.
Diferenciación
ante otros Distribuidores
"En cuanto
a las ventajas que tenemos como empresa distribuidora sobre otros distribuidores
de insumos, es que somos una empresa que ha seleccionado un grupo de productos,
especializándonos y conociendo a fondo cada uno de ellos, lo que nos
da la autoridad de recomendarlos y orientar a los clientes en sus uso. Por esta
razón, nos consideramos un distribuidor que es especialista en sus productos,
lo que nos da una ventaja sobre otras empresas distribuidoras.
Koprimo
se ha convertido, después de casi 27 años de existencia en una empresa que independientemente
de que ha crecido en forma importante y ser una empresa confiable, tiene como
principal objetivo el servicio a sus clientes. Somos una empresa que busca siempre
ofrecer una solución a nuestros clientes, con productos de la mayor calidad,
producidos por empresas internacionales líderes en su ramo."
Si desea obtener más información acerca de toda la gama de productos que maneja Koprimo , dé click aquí .
Si requiere contactarnos y hacernos su empresa distribuidora, dé click aquí .
26-04-2006
Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata
Por: FDA /
Fuente: QuimiNet |
Sectores relacionados:
Farmacéutica |
Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata
I. INTRODUCCIÓN
Esta guía está elaborada para formas de dosificación de liberación inmediata (IR) y tiene el propósito de proveer (1) recomendaciones generales para las pruebas de disolución; (2) enfoques para establecer especificaciones de disolución relacionadas con las características biofarmacéuticas de la sustancia medicinal; (3) métodos estadísticos para comparar los perfiles de disolución; y (4) un proceso para ayudar a determinar cuándo las pruebas de disolución bastan para otorgar una exención de un estudio de bioequivalencia in vivo . Este documento también provee recomendaciones para pruebas de disolución para ayudar a asegurar calidad y rendimiento continuos del producto medicinal después de ciertos cambios de fabricación posteriores a la aprobación. Se provee información sumaria sobre la metodología de disolución, los aparatos y las condiciones operativas para las pruebas de disolución de productos de IR en forma resumida en el Apéndice A. Esta guía tiene el propósito de complementar la guía de SUPAC-IR para la industria: Formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata ; Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: q uímica, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo , con referencia específica a la generación de perfiles de disolución con fines comparativos.
II. ANTECEDENTES
La absorción de un fármaco desde una forma de dosificación sólida tras la administración oral depende de la liberación de la sustancia medicinal del producto medicinal, la disolución o solubilización del fármaco bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad por el sistema gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de estos primeros dos pasos, la disolución in vitro puede ser relevante a la predicción del rendimiento in vivo . En base a esta consideración general, se utilizan las pruebas de disolución in vitro para las formas de dosificación oral sólidas, como comprimidos y cápsulas, para (1) evaluar la calidad de un producto medicinal lote a lote; (2) guiar el desarrollo de nuevas formulaciones;
y (3) asegurar la calidad y el rendimiento continuados del producto después de ciertos cambios, tales como cambios en la formulación, el proceso de fabricación, el sitio de fabricación y el aumento en escala del proceso de fabricación.
Se deberá considerar el conocimiento actual acerca de la solubilidad, permeabilidad, disolución y farmacocinética de un producto medicinal al definir las especificaciones de las pruebas de disolución para el proceso de aprobación del fármaco. También se deberá utilizar este conocimiento para asegurar la equivalencia continuada del producto, así como para asegurar la igualdad del producto bajo ciertos cambios de escala y posteriores a la aprobación.
Las solicitudes de fármacos nuevos (NDA) presentadas a la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) contienen datos de biodisponibilidad y datos de disolución in vitro que, junto con los datos de química, fabricación y controles (CMC), caracterizan la calidad y el rendimiento del producto medicinal. Por lo general se obtienen los datos de disolución in vitro de tandas que han sido utilizadas en estudios clínicos y/o de biodisponibilidad fundamentales y de otros estudios humanos realizados durante el desarrollo del producto. Se requieren datos de bioequivalencia aceptables y datos comparables de disolución in vitro y CMC para la aprobación de las solicitudes abreviadas de fármacos nuevos (ANDA) (21 CFR 314.94). Las especificaciones in vitro para los productos genéricos deberán establecerse en base a un perfil de disolución. Para las solicitudes de fármacos nuevos, así como las solicitudes de fármacos genéricos, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas aceptables clínicas, de biodisponibilidad y/o bioequivalencia.
Una vez establecidas las especificaciones en una NDA, se publican las especificaciones de disolución para la seguridad cualitativa de tanda en tanda en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) como normas en compendio, que se convierten en las especificaciones oficiales para todos los productos de IR posteriores con los mismos ingredientes activos. Por lo general, estas normas de disolución en compendio son pruebas de disolución de punto único, no perfiles.
III. SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACÉUTICA
En base a la solubilidad y permeabilidad de los fármacos, se recomienda el siguiente Sistema de Clasificación de Biofarmacéutica (BCS) en la literatura (Amidon 1995):
Caso 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad
Caso 2: Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad
Caso 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad
Caso 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad
Se puede utilizar esta clasificación como base para establecer las especificaciones de disolución in vitro y también puede proveer una base para predecir la probabilidad de lograr una correlación in vivo-in vitro (IVIVC) exitosa. La solubilidad de un fármaco se determina disolviendo la dosis unitaria más alta del fármaco en 250 mL de tampón ajustado a un pH de entre 1,0 y 8,0. Se considera que una sustancia medicinal es altamente soluble cuando la dosis/el volumen de solubilidad de la solución son menores de o igual a 250 mL. Por lo general los fármacos de alta permeabilidad son aquellos con un grado de absorción mayor del 90% ante la ausencia de
inestabilidad documentada en el sistema gastrointestinal o cuya permeabilidad se haya determinado experimentalmente. El BCS sugiere que para fármacos de alta solubilidad, alta permeabilidad (caso 1) y en algunos casos para fármacos de alta solubilidad, baja permeabilidad (caso 3), una disolución del 85% en 0,1N de HCl en 15 minutos puede asegurar que la biodisponibilidad del fármaco no esté limitada por disolución. En estos casos, el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco es el vaciamiento gástrico.
El tiempo de residencia (vaciamiento) gástrico T50% medio es de 15-20 minutos bajo condiciones de ayuno. En base a esta información, una conclusión conservadora es que un producto medicinal que experimenta una disolución del 85% en 15 minutos bajo condiciones de prueba de disolución suaves en 0,1N de HCl se comporta como una solución y por lo general no debería tener ningún problema de biodisponibilidad. Si la disolución es más lenta que el vaciamiento gástrico, se recomienda un perfil de disolución con puntos temporales múltiples en medios múltiples.
En el caso de fármacos de baja solubilidad/alta permeabilidad (caso 2), la disolución del fármaco puede ser el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco y se puede esperar una IVIVC. Se recomienda un perfil de disolución en medios múltiples para los productos medicinales de esta categoría. En el caso de fármacos de alta solubilidad/baja permeabilidad (caso 3), la permeabilidad es el paso de control de velocidad y es posible una IVIVC limitada, según las velocidades relativas de disolución y tránsito intestinal. Los fármacos del caso 4 (es decir, baja solubilidad/baja permeabilidad) presentan problemas significativos para la entrega oral del fármaco.
IV. CÓMO ESTABLECER LAS ESPECIFICACIONES DE DISOLUCIÓN
Se establecen las especificaciones de disolución in vitro para asegurar la constancia de tanda en tanda y para indicar posibles problemas con la biodisponibilidad in vivo . Para las NDA, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas clínicas, de biodisponibilidad fundamental y/o bioequivalencia aceptables. Para las ANDA/AADA, las especificaciones de disolución deberán basarse en el rendimiento de las tandas de bioequivalencia aceptables del producto medicinal. Las especificaciones de disolución de las NDA deberán basarse en la experiencia obtenida durante el proceso de desarrollar el fármaco y el rendimiento in vitro de tandas de prueba apropiadas. En el caso de un producto medicinal genérico, por lo general las especificaciones de disolución son las mismas del fármaco de referencia que figura en la lista (RLD). Se confirman las especificaciones probando el rendimiento de disolución del producto medicinal genérico de un estudio de bioequivalencia aceptable. Si la disolución del producto genérico es sustancialmente distinta en comparación con la del fármaco de referencia que figura en la lista y los datos in vivo siguen siendo aceptables, se puede establecer una especificación de disolución distinta para el producto genérico. Una vez que se establece una especificación de disolución, el producto medicinal deberá cumplir con esa especificación a lo largo de su vida de estante.
La guía Q1A de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) ( Pruebas de estabilidad de sustancias medicinales y productos medicinales nuevos ) ha recomendado que para una NDA se coloquen tres tandas (dos piloto y una de menor escala) en pruebas de estabilidad. Estas tandas también pueden utilizarse para establecer especificaciones de disolución cuando existe una relación oportuna de bioequivalencia entre estas tandas y tanto la tanda de ensayo clínico fundamental como el producto medicinal propuesto para el mercado.
La guía describe tres categorías de especificaciones de pruebas de disolución para productos medicinales de liberación inmediata.
· Especificaciones de punto único
Como prueba de control de calidad rutinaria. (Para productos medicinales altamente solubles y de rápida disolución.)
· Especificaciones de dos puntos
1. Para caracterizar la calidad del producto medicinal.
2. Como prueba de control de calidad rutinaria para ciertos tipos de productos medicinales (p.ej., un producto medicinal de disolución lenta o poco soluble en agua como carbamazepina).
· Comparación de perfiles de disolución
1. Para aceptar la igualdad de productos bajo cambios relacionados con SUPAC.
2. Para eximir de los requisitos de bioequivalencia para las concentraciones menores de una forma de dosificación.
3. Para apoyar exenciones para otros requisitos de bioequivalencia.
En el futuro, un enfoque de dos puntos en el tiempo puede ser útil, tanto para caracterizar un producto medicinal como para servir de especificación de control de calidad.
A. Enfoques para establecer especificaciones de disolución para una entidad química nueva
Se presentan la metodología y las especificaciones de disolución elaboradas por un patrocinador en la sección de biofarmacéutica (21 CFR 320.24(b)(5)), y la sección de química, fabricación y controles (21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a)) de una NDA. Se deberá elaborar las características de disolución del producto medicinal en base a la consideración del perfil de solubilidad del pH y la pKa de la sustancia medicinal. La medición de la permeabilidad o el coeficiente de partición de octanol/agua del fármaco puede ser útil en la selección de la metodología y las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución se establecen consultando al personal de biofarmacéutica y revisión de CMC en la Oficina de Ciencia Farmacéutica (OPS). Para las NDA, las especificaciones deberán basarse en las características de disolución de tandas utilizadas en ensayos clínicos fundamentales y/o en estudios de biodisponibilidad confirmativos. Si la formulación propuesta para la comercialización difiere significativamente del producto medicinal utilizado en los ensayos clínicos fundamentales, se recomienda realizar pruebas de disolución y bioequivalencia entre las dos formulaciones.
Se deberá realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de prueba suaves, método de cesta a 50/100 rpm o método de paleta a 50/75 rpm, en intervalos de 15 minutos, para generar un perfil de disolución. Para productos que se disuelven rápidamente, tal vez haga falta generar un muestreo de perfiles adecuados a intervalos de 5 ó 10 minutos. Para productos medicinales altamente solubles y de disolución rápida (clases 1 y 3 del BCS), basta una especificación de prueba de disolución de punto único de 85% de NLT (Q=80%) en 60 minutos o menos como prueba de control de calidad rutinaria de uniformidad de tanda en tanda. Para fármacos que se disuelven lentamente o que son poco solubles en agua (clase 2 del BCS), se recomienda una especificación de disolución de dos puntos, uno a los 15 minutos que debe incluir una gama de disolución (una ventana de disolución) y el otro en un punto posterior (30, 45 ó 60 minutos) para asegurar una disolución del 85% para caracterizar la calidad del producto. Se espera que el producto cumplirá las especificaciones de disolución a lo largo de su vida de estante. Si las características de disolución del producto medicinal cambian con el tiempo, la modificación de las especificaciones dependerá de la demostración de bioequivalencia del producto cambiado con la biotanda original o la tanda fundamental. Para asegurar una equivalencia de tanda en tanda continua del producto después del aumento en escala y los cambios posteriores a la aprobación en el mercado, los perfiles de disolución deberán permanecer comparables a los de la biotanda aprobada o la(s) tanda(s) de ensayo clínico fundamental(es).
B. Enfoques para establecer las especificaciones de disolución para productos genéricos
Los enfoques para establecer las especificaciones de disolución para los productos genéricos corresponden a tres categorías, según si existe o no una prueba de compendio oficial para el producto medicinal y la naturaleza de la prueba de disolución empleada para el fármaco de referencia que figura en la lista. Todos los productos medicinales nuevos aprobados deberán cumplir con los requisitos actuales de las pruebas de disolución de la USP, de existir. Las tres categorías son:
1. Prueba de disolución del producto medicinal de USP disponible
En este caso, la prueba de disolución de control de calidad es la prueba descrita en la USP. La División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, también recomienda tomar un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos o menos usando el método de la USP para los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno). La División de Bioequivalencia también podrá recomendar la presentación de datos de disolución adicionales cuando se justifique científicamente. Los ejemplos de esto incluyen (1) casos en los cuales la USP no especifica una prueba de disolución para todas las sustancias medicinales activas de un producto combinado y (2) casos en los cuales la USP especifica el uso de un aparto de desintegración.
2. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista disponible al público.
En este caso, se recomienda un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos de los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno) utilizando el método aprobado para el producto de referencia que figura en la lista. La División de Bioequivalencia también podrá solicitar la presentación de datos de pruebas de disolución adicionales como condición de aprobación cuando se justifique científicamente.
3. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista no disponible al público
En este caso, se recomienda pruebas de disolución comparativas utilizando productos de prueba y referencia bajo una variedad de condiciones de prueba. Las condiciones de prueba pueden incluir diversos medios de disolución (pH 1 a 6,8), la adición de un surfactante y el uso de los aparatos 1 y 2 con agitación variada. En todos los casos, se deberá generar los perfiles según lo recomendado anteriormente. Las especificaciones de disolución se establecen en base a los datos de bioequivalencia y otros datos disponibles.
C. Casos especiales
1. Prueba de disolución de dos puntos
Para productos medicinales poco solubles en agua (p.ej., carbamazepina), se recomienda pruebas de disolución en más de un punto temporal para el control de calidad rutinario para asegurar el rendimiento del producto in vivo . Como alternativa, se podrá utilizar un perfil de disolución para fines de control de calidad.
2. Pruebas de disolución de dos etapas
Para reflejar con mayor precisión las condiciones fisiológicas del sistema gastrointestinal, se puede emplear pruebas de disolución de dos etapas en fluido gástrico simulado (SGF) con y sin pepsina o fluido intestinal simulado (SIF) con y sin pancreatina para evaluar la calidad del producto de tanda en tanda siempre que se mantenga la bioequivalencia.
Ejemplos recientes que involucran cápsulas de gelatina blandas y duras muestran una disminución en el perfil de disolución a lo largo del tiempo tanto en SGF como SIF sin enzimas. Esto ha sido atribuido a la formación de telilla. Cuando se llevó a cabo la disolución de cápsulas envejecidas o de liberación más lenta en presencia de una enzima (pepsina en SGF o pancreatina en SIF), so observó un aumento significativo en la disolución. En este entorno, puede hacer falta medios múltiples de disolución para evaluar la calidad del producto adecuadamente.
D. Metodología de mapeo o superfície de respuesta
El mapeo se define como un proceso para determinar la relación entre variables de fabricación críticas (CMV) y una superficie de respuesta derivada de un perfil de disolución in vitro y un conjunto de datos de biodisponibilidad in vivo . Las CMV
incluyen cambios en la formulación, el proceso, los equipos, los materiales y los métodos para el producto medicinal que pueden afectar la disolución in vitro significativamente (Skelly 1990, Shah 1992). La meta es elaborar especificaciones de productos que asegurarán la bioequivalencia de tandas futuras preparadas dentro de los límites de las especificaciones de disolución aceptables. Hay varios diseños experimentales disponibles para estudiar la influencia de las CMV en el rendimiento del producto. Un enfoque para estudiar y evaluar el proceso de mapeo incluye (1) preparar dos formulaciones de dosificación o más utilizando CMV para estudiar sus características de disolución in vitro ; (2) probar los productos con las características de disolución más rápidas y más lentas junto con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse en grupos pequeños (p.ej., n > 12) de sujetos humanos; y (3) determinar la biodisponibilidad de los productos y la relación in vitro-in vivo . Los productos con características extremas de disolución también se conocen como tandas laterales (Siewert 1995). Si se descubre que los productos con la gama extrema de las características de disolución son bioequivalentes con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse , las tandas futuras con características de disolución entre estas gamas deberán ser equivalentes entre sí. Se puede considerar que este enfoque es una verificación de los límites de las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución establecidas utilizando un enfoque de mapeo proveerán la probabilidad máxima de asegurar calidad y rendimiento estables en el producto. Según el número de productos evaluados, el estudio de mapeo puede proveer información sobre correlaciones in vitro-in vivo y/o una relación de orden por rango entre los datos in vivo e in vitro .
E. Correlaciones in vivo-in vitro
Para productos de liberación inmediata altamente solubles en agua (clases 1 y 3 del BCS), tal vez no sea posible una IVIVC. Para productos poco solubles en agua, clase 2 del BCS, tal vez sea posible una IVIVC.
El valor de la disolución como herramienta de control de calidad para predecir el rendimiento in vivo de un producto medicinal mejora significativamente si se establece una relación (correlación o asociación) in vitro-in vivo . La prueba in vitro sirve como herramienta para distinguir entre productos medicinales aceptables e inaceptables. Los productos aceptables son bioequivalentes, en términos del rendimiento in vivo , mientras que los productos inaceptables no lo son. Para lograr una correlación in vitro-in vivo , deberá haber por lo menos tres tandas disponibles que difieran en el rendimiento in vivo así como in vitro . Si las tandas muestran diferencias en el rendimiento in vivo , entonces se puede modificar las condiciones de prueba in vitro para corresponder a los datos in vivo para lograr una correlación in vitro-in vivo . Si no se encuentra ninguna diferencia entre el rendimiento in vivo de las tandas y si el rendimiento in vitro es distinto, tal vez sea posible modificar las condiciones de prueba para lograr el mismo rendimiento de disolución que las tandas estudiadas in vivo . Con mucha frecuencia, se encuentra que la prueba de disolución in vitro es más sensible y discriminatoria que la prueba in vivo . Desde el punto de vista de la seguridad cualitativa, se prefiere un método de disolución más discriminatorio, porque la prueba indicará posibles cambios en la calidad del producto antes de que sea afectado el rendimiento in vivo .
F. Validación y verificación de las especificaciones
Tal vez haga falta confirmación con estudios in vivo para l
