Sistemas para el control de la demanda eléctrica, Sistemas para el control de la demanda
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Líder Control y Automatización
Iluminación - Control de la Demanda Eléctrica.
Bosque de Mimosa 8-B
Col.Bosques del Valle 2da Sección 55717 Coacalco, Edo. de Méx.
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Juego reactivos demanda quimica de oxigeno, COD Demanda Química de Oxígeno
Prolongacion Díaz Ordaz No. 304, Bodega No. 4 Col.San Nicolás de los Garza 66480 Monterrey, Nuevo León
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Gaarso Ingenieros
Analizadores de Demanda química de oxígeno, Analizadores de Demanda bioquímica de oxígeno, Medidores de Demanda química de oxígeno, Medidores de Demanda bioquímica de oxígeno
Querétaro #229-401, Del. Cuauhtémoc Col.Roma 6700 Ciudad de México, D.F.
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Adrián Lajous Vargas, ex director de Pemex y actual consultor de Oxford Institute for Energy Studies, aseguró que el país está perdiendo 500 mdd al año por la quema de gas natural en Cantarell, mientras las importaciones del energético van en aumento.
V Congreso de la Asociación Mexicana para la Economía Energética (AMEE), Lajous Vargas comentó que desde 1999 comenzó a darse un incremento en las importaciones de gas natural, así como una declinación en la producción. De acuerdo con la tendencia de importaciones, se prevé que al cierre de este año se compren en el exterior 450 millones de pies cúbicos diarios.
20-Octubre-2006
Genéricos, a cuatro dólares
Industria: Cuidado personal, Farmacéutica, Sector salud Tipo: Gobierno, Situación del mercado, Monopolio y oligopolio, Economía, Resultados de empresas, Empresas en crecimiento
Fuente: Intélite
Wal Mart Stores Inc. informó que expandió a otros 14 estados de la Unión América su programa para vender medicamentos genéricos con prescripción a cuatro dólares, luego de lanzar la iniciativa a inicios de octubre en Florida. Wal Mart agregó que la demanda de los consumidores aceleró el lanzamiento del servicio.
29-Noviembre-2006
Braskem firma acuerdo con la Universidad de São Paulo
Industria: Plásticos, Polímeros Tipo: Alianzas y fusiones, Nuevos productos
Por: Boletín de Prensa Brasken / Fuente: QuimiNet
Braskem y la Universidad de São Paulo (USP) firmaron un acuerdo para diseminar y desarrollar nuevas tecnologías y aplicaciones para el PVC. El objetivo de la asociación es desarrollar nuevas tecnologías y aplicaciones para el PVC en la ingeniería con el fin de promocionar e innovar el uso de los materiales en el mercado de la construcción civil.
El programa NEO de PVC (Nucleus for PVC Oriented Studies), fue creado con el objetivo de desarrollar estudios enfocados hacia la ampliación del uso del PVC y crear nuevas aplicaciones para el plástico. La primera asociación de este programa fue formalizada el pasado mes de mayo en el que Braskem firmó un acuerdo con la Universidad Federal de São Carlos Departamento de Ingeniería de los materiales. La segunda institución educativa integrada al programa fue SOCIESC (Educational Society of Santa Catarina).
Los codificadores de Inyección de Tinta crean caracteres e imágenes emitiendo o dirigiendo gotas de tinta según un patrón determinado y establecido por una computadora. Este método de impresión digital es rápido y puede actualizarse en tiempo real, de modo que un producto pueda llevar un código distinto al anterior.
La mayoría de los codificadores en el mercado emplean continuamente tecnología Inyección De Tinta, que está elaborada con solventes tóxicos inflamables. Estas tintas requieren la adición de solventes durante la operación, siendo también utilizados para su limpieza. Codificar con un sistema de Inyección de Tinta continuo implica una gran suciedad en planta, lo que provoca paradas en su línea al tener que detener la producción, limpiar y reiniciar todo.
Las tintas líquidas normales y comunes pueden ser absorbidas por los substratos, incluso pueden no secarse con rapidez suficiente para su velocidad de línea, causando problemas de legibilidad, texto e imágenes difusas y otros problemas de legibilidad.
Proveedores de codificadores de inyección de tinta
A continuación le presentamos a MARKEM, proveedor de codificadores de inyección de tinta:
MARKEM Corporation es líder mundial en la identificación de productos y soluciones de trazabilidad, ofreciendo una línea completa de sistemas confiables e innovadores basados en la transferencia térmica, láser, inyección de tinta continua y RFID.
Los codificadores de Inyección de Tinta de MARKEM
MARKEM emplea una tecnología “drop-on-demand” (goteo bajo demanda) en su sistema de codificación. Iniciando con sus tintas Touch Dry®, las cuales son exclusivas y no son tóxicas ya que no contienen solventes; incluso los bloques de tinta son limpios, son sólidos y permanecen a temperatura ambiente. Estos bloques se colocan en el depósito del codificador donde se calientan y pasan al estado líquido.
Nuestra tecnología “drop-on-demand” expulsa las gotas de tinta según lo requiere el proceso, desde un cabezal impresor compuesto por multitud de pequeños orificios. Como las gotas se expulsan sólo cuando lo solicita el sistema y únicamente de modo directo al substrato, no hay necesidad de tener un sistema de recirculación de tinta. Dichos orificios (cada uno) son capaces de emitir entre 10,000 y 30,000 gotas de tinta por segundo. Elementos piezo-eléctricos activan y desactivan los orificios en el orden apropiado para crear números, letras y otros caracteres e imágenes necesarios.
Las gotas de tinta Touch Dry se secan al entrar en contacto con el substrato, de modo que nunca producen problemas de goteo ni manchas de tinta en el substrato. Los códigos son nítidos, las imágenes limpias y los códigos de barras 100% escaneables.
Ventajas de la tecnología de Inyección de Tinta de MARKEM
Los codificadores de Inyección de Tinta “drop-on-demand” de MARKEM le brindan ventajas fundamentales en cuanto a rendimiento y fiabilidad. Las exclusivas tintas Touch Dry no son tóxicas ya que no contienen solventes, permanecen sólidas a temperatura ambiente, el calor funde la tinta sólida según resulte necesario, reduciendo derrames y necesidad de limpieza.
Las tintas Touch Dry son limpias y fáciles de manipular.
La tecnología piezo-eléctrica de Inyección de Tinta asegura un funcionamiento fiable y un tamaño de gota consistente.
La tecnología "drop-on-demand" cumple con los requisitos de alta velocidad de la mayoría de líneas de producción.
Los codificadores de inyección de tinta de MARKEM, incluyen:
Codificador de Inyección de Tinta sólida para cajas.
Si necesita mayor información de los distintos codificadores de inyección de tinta, haga contacto con MARKEM, haciendo clic en el codificador de su interés.
Manual del Centro
para la Evaluacion
e Investigacion de
Farmacos (CDER) FDA 1998
Investigación Preclínica
La FDA exige, en primer lugar, que el solicitante presente datos indicativos de que el farmaco es
razonablemente seguro para uso en estudios clínicos iniciales a pequeña escala. Si el compuesto
ya ha sido estudiado o comercializado, el solicitante tiene varias opciones para cumplir este
requisito: (1) recopilar los datos existentes que no son de caracter clínico y que provienen de
estudios in vitro o en animales; (2) recopilar datos de pruebas clínicas previas o de la
comercialización del farmaco en los Estados Unidos de Norteamerica u otros países cuya
población sea similar a la de este país; o (3), realizar nuevos estudios preclínicos con el
compuesto, para buscar las evidencias necesarias que respalden la seguridad de la administración
del compuesto a seres humanos.
Durante el estudio preclínico, el solicitante evalúa los efectos tóxicos y fármacológicos del
fármaco a través de pruebas in vitro e in vivo en animales de laboratorio. Se hacen ensayos de
genotoxicidad y también estudios de la absorción y metabolismo del fármaco, la toxicidad de los
metabolitos y la velocidad con que el fármaco y sus metabolitos se excretan del cuerpo. Durante la
etapa preclínica la FDA pide por lo general, como mínimo, que los solicitantes cumplan con lo
siguiente: (1) Presentación de un perfil fármacológico del fármaco; (2) Determinación de la
toxicidad aguda del fármaco al menos en dos especies distintas de animales, y (3), Realización de
estudios de toxicidad a corto plazo, que varían entre 2 semanas y 3 meses, dependiendo de la
duración anticipada de los estudios clínicos propuestos.
Síntesis y Purificación
El proceso de investigación es complicado, lento y costoso, sin garantia de resultado favorable.
En realidad, hay que hacer cientos y a veces miles de compuestos químicos hasta encontrar uno
que produzca resultados favorables.
Según cálculos de la FDA, se necesitan aproximadamente ocho y medio años de estudios y
ensayos antes de que se pueda autorizar la venta al público de un fármaco nuevo. Este cálculo
incluye pruebas iniciales de laboratorio y ensayos en animales, así como subsiguientes ensayos
clínicos en seres humanos.
No existe una vía establecida para el desarrollo de los fármacos . Unas veces puede tratarse de
una compañía farmacéutica que decide desarrollar un fármaco nuevo para el tratamiento de una
enfermedad, o de un problema específico de la salud. Otras veces los investigadores deciden
seguir una línea de investigación interesante o prometedora. En otros casos, descubrimientos
recientes en laboratorios de instituciones universitarias, gubernamentales o de otro tipo pueden
orientar la investigación de las compañías farmacéuticas.
La investigación de un fármaco nuevo se inicia con el conocimiento del funcionamiento normal y
anormal del cuerpo humano. Las preguntas que plantea esta investigación apuntan a determinar
conceptos sobre las posibilidades de emplear un fármaco para prevenir, curar, o tratar una
enfermedad o problema de la salud. Esto constituye el objetivo del investigador. A veces, los
científicos encuentran rápidamente una solución adecuada, pero por lo general deben probar
cientos o miles de compuestos. En una serie de experimentos en tubos de ensayos, se agregan
individualmente a dichos compuestos, enzimas, cultivos celulares o sustancias celulares
cultivadas en laboratorio, para determinar cuales de los agregados produce algún efecto. Este
proceso puede requerir ensayos con cientos de compuestos, ya que algunos, aunque no funcionen,
podrán indicar maneras de cambiar la estructura química del compuesto para mejorar su
actividad.
Se puede simular un compuesto químico con una computadora, y luego diseñar estructuras
químicas que lo ataquen. En un determinado sitio de una membrana celular se produce una
adhesión de enzimas que produce la enfermedad. Con una computadora, el investigador puede
averiguar qué aspecto tiene el sitio receptor y cómo se puede adaptar un compuesto que impida la
adhesión de enzimas en ese sitio. Pero aunque las computadoras ofrezcan pistas de los compuestos
que se pueden hacer, siempre será necesario ensayar la sustancia en seres vivos.
Otro enfoque incluye ensayos de compuestos producidos por microorganismos naturales.
Ejemplos de estos microorganismos son hongos, virus y mohos, como los que condujeron al
descubrimiento de la penicilina y otros antibióticos. En los laboratorios se cultivan
microorganismos en lo que se conoce como "caldo de fermentación," con un tipo de organismo por
caldo. A veces, se deben ensayar hasta 100.000 o más caldos, para demostrar si uno de ellos
produce un efecto favorable.
Ensayos en Animales
En los ensayos con animales, las compañías farmacéuticas se esfuerzan por emplear el menor
número posible de animales y asegurar que estos reciban un trato humanitario. Por lo general, en
los experimentos se utilizan dos o más especies (un roedor y un no roedor) porque el fármaco
puede afectarles de manera diferente. Los ensayos con animales tienen por objeto medir la
cantidad de fármaco absorbido en la sangre, su descomposición química en el organismo, la
toxicidad del fármaco y sus productos de descomposición (metabolitos), y la rapidez de
excreción.
Estudios a Corto Plazo
La duración de los estudios a corto plazo en animales varía desde 2 semanas hasta 3 meses, según
el uso propuesto para el compuesto.
Estudios a Largo Plazo
La duración de los estudios a largo plazo en animales varía desde algunas semanas hasta varios
años. A veces las pruebas en animales continúan aun después de iniciadas las pruebas en seres
humanos, para saber si el uso prolongado de un fármaco nuevo puede producir cáncer o defectos
congénitos. Gran parte de esta información se presenta ante la FDA cuando un solicitante
propone realizar estudios en seres humanos. La FDA revisa los datos de las investigaciones
preclínicas antes de decidir si se llevará a cabo o no dichos estudios clínicos (ver Estudios
Clínicos (Resumen)).
Consejos Institucionales de Evaluación
Los Consejos Institucionales de Evaluación ( Institutional Review Boards, IRBs) se encargan de
asegurar los derechos y el bienestar de las personas que participan en estudios clínicos, ya sea
antes o durante su participación en ellos. Los IRBs de hospitales e instituciones de investigación
de todo el país son responsables de que los participantes estén plenamente informados y de que
hayan dado su consentimiento por escrito antes de empezar los estudios. La FDA vigila los IRBs
para que protejan y garanticen la seguridad de los participantes en investigación médica.
Un IRB debe estar compuesto de no menos de cinco expertos y legos que posean distintos
conocimientos para asegurar una evaluación completa y adecuada de las actividades que
comúnmente realizan las instituciones de investigación. Además de poseer la capacidad
profesional necesaria para revisar las actividades específicas, un IRB debe estar facultado para
evaluar la viabilidad de solicitudes y propuestas, en función de compromisos y reglamentos
institucionales, leyes aplicables, normas reglamentarias sobre ejercicio y conducta profesionales
y actitudes de la comunidad. Por lo tanto, los IRBs deben estar formados por personas que tengan
intereses en los campos pertinentes de la investigación.
Para obtener más información, consultar la lista sobre “Operaciones del IRB y Requisitos
Clínicos” (IRB Operations and Clinical Requirements) provista por la Oficina de Asuntos de
Salud (Office of Health Affairs) de la FDA. Este documento está destinado a ayudar al IRB a
cumplir sus obligaciones en cuanto a la protección de los participantes en el estudio. También se
puede consultar el Registro Federal (Federal Register) del 13 de marzo de 1975, y las Enmiendas
Técnicas sobre la Proteccion de Seres Humanos (Technical Amendments concerning Protection of
Human Subjects, 45 CFR, Part 46).
Estudios Clínicos (Esquema)
La solicitud de un fármaco nuevo (New Drug Application, NDA) es el vehículo mediante el cual
los solicitantes del fármaco nuevo presentan una propuesta formal para que la FDA apruebe un
fármaco nuevo para la venta en los Estados Unidos de Norteamerica. Para obtener esta
autorización, el fabricante presenta la NDA junto con los análisis y los datos sobre estudiosclínicos (seres humanos) y pre-clínicos (animales), la información sobre el fármaco y la
descripción de los procedimientos de fabricación.
La NDA debe contener la suficiente información, datos y análisis para que los evaluadores de la
FDA puedan llegar a varias decisiones fundamentales, entre otras:
• Si el fármaco es seguro y efectivo para el uso o usos propuestos, y si los beneficios
exceden los riesgos.
• Si el etiquetado propuesto para el fármaco es el apropiado, y si no lo fuera, cual
debería ser.
• Si los métodos para la elaboración del fármaco y los controles de calidad son
adecuados para conservar su identidad, potencia, calidad y pureza.
El propósito del trabajo pre-clínico (ensayos fármaco-toxicológicos en animales) es el de obtener
suficientes datos que apoyen con cierto nivel de seguridad la decision para el uso del fármaco en
seres humanos. Los estudios clínicos constituyen la prueba clave antes de la comercialización de
los fármacos que no han sido aprobados. Durante estos estudios, se administra un compuesto de
investigacion a seres humanos y se evalúa su seguridad y eficacia para tratar, prevenir o
diagnosticar una enfermedad o estado de salud especifico. El resultado de esta prueba encierra el
factor principal para la aprobación o el rechazo de un NDA.
Aunque el objetivo de los estudios clínicos es el de adquirir datos de seguridad y eficacia, la
consideración principal en estos estudios es la seguridad de quienes participan en los estudios. El
CDER vigila el plan de los estudios y el manejo de las estudios clínicos para asi asegurar que los
participantes no sean expuestos a riesgos innecesarios.
Guías del CDER Concerniendo Temas de Interés
• Contenido y Formato de las Solicitudes de Fármacos Nuevas Experimentales (INDs)
para el Estudio del fármaco en la Fase 1 [Content and Format of Investigational New
Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs]
• Estudios sobre el Metabolismo e Interacción del Farmaco durante las Investigaciones:
Estudios in Vitro (Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development
Process: Studies In Vitro)
Estudios Clínicos de la Fase 1
La Fase 1 es la introducción inicial de un fármaco nuevo en seres humanos. Estos estudios se
vigilan rigurosamente y pueden realizarse en pacientes, pero por lo general se realizan en
voluntarios saludables. Su propósito es determinar los efectos metabólicos y fármacológicos del
fármaco en seres humanos, los efectos colaterales relacionados con mayores dosis, y si fuera
posible, obtener las primeras pruebas de eficacia. Durante la Fase 1, se debe conseguir suficiente
información de los efectos fármacocinéticos y fármacológicos del fármaco para permitir el
planeamiento de estudios bien controlados y científicamente válidos de la Fase 2.
En los estudios de la Fase 1 se evalúan también el metabolismo del fármaco, las relaciones de
estructura-actividad, y el mecanismo de acción en seres humanos. En estos estudios se determinan
además los fármacos que se emplearán como medios de investigación para explorar fenómenos
biológicos o procesos patológicos. El número total de voluntarios que se utilizan en dichos
estudios depende del fármaco. Por lo general se emplea entre veinte y ochenta individuos.
En los estudios de la Fase 1, el CDER puede imponer una restricción clínica (es decir, prohibir el
inicio del estudio o detener una investigación en proceso) por razones de seguridad, o porque el
solicitante no haya revelado con exactitud el riesgo en el estudio a los investigadores que lo
conducen. Aunque en tales casos el CDER brinda su asesoramiento, los investigadores pueden
optar por ignorar cualquier sugerencia en cuanto al protocolo de los estudios de la Fase 1, enáreas que no afecten la seguridad de los pacientes.
Estudios Clínicos de la Fase 2
La Fase 2 incluye los primeros estudios clínicos controlados que intentan conseguir datos
preliminares sobre la eficacia del fármaco en indicaciones específicas en pacientes enfermos o en
mal estado de salud. Esta fase del estudio ayuda también a determinar los efectos colaterales a
corto plazo y los riesgos comunes del fármaco. Los estudios de la Fase 2 siempre están muy
controlados y vigilados y se realizan en un número relativamente pequeño de pacientes, por lo
general de varios cientos de personas.
Estudios Clínicos de la Fase 3
Los estudios de la Fase 3 son estudios mas extensos, controlados y no controlados. Se realizan
después que los estudios preliminares de la Fase 2 han indicado la eficacia del fármaco, y están
concebidos para adquirir la información adicional sobre eficacia y seguridad que se necesita para
poder evaluar la relación de beneficio y riesgo del fármaco. Esta fase de estudios también brinda
una base adecuada para extrapolar los resultados a la población general y transmitir esa
información en el etiquetado médico. Los estudios de la Fase 3 incluyen usualmente desde varios
cientos hasta miles de pacientes.
Durante las Fases 2 y 3, el CDER puede imponer una restricción clínica cuando se trata de un
estudio inseguro (como en la Fase 1), o cuando el protocolo es claramente deficiente en cuanto al
plan de investigación porque no cumple sus objetivos declarados. Esta determinación requiere
sumo cuidado para asegurar que no resulte de un criterio aislado, sino que refleje el conocimiento
científico actualizado, la experiencia de la FDA en el planeamiento del estudio clínico, y el
conocimiento del tipo de fármaco que se investiga.
Desarrollo y Evaluación Acelerada
El desarrollo y la evaluación acelerada [Registro Federal (Federal Register) del 15 de abril de
1992] es un mecanismo altamente especializado para apresurar el desarrollo de fármacos que
prometen un beneficio importante con respecto a la terapia existente para enfermedades graves o
potencialmente mortales, para las cuales no existe ninguna otra terapia. A este proceso acelerado
se le han añadido elementos novedosos destinados a salvaguardar la protección de los pacientes y
la integridad del procedimiento reglamentario.
El desarrollo y la evaluación pueden emplearse en dos circunstancias especiales: cuando la
aprobación se basa en pruebas del efecto del producto sobre una "meta substitutiva" y cuando la
FDA dictamina que el uso seguro de un producto depende de la restricción de su distribución o
uso. Una "meta substitutiva" es un resultado de laboratorio o una señal física que puede no ser una
medición directa de cómo se siente el paciente, cómo funciona, o sobrevive, pero que aún permite
anticipar beneficio terapéutico para el enfermo.
El elemento fundamental de este proceso es que los fabricantes continúen investigando después de
aprobada la droga, para demostrar efectivamente su valor terapéutico. En caso contrario, la FDA
puede retirar el producto del mercado con la mayor facilidad.
IND para Tratamiento
Los Fármacos Nuevos para Tratamiento [Registro Federal (Federal Register) del 22 de mayo
de 1987] se emplean para hacer acequibles a pacientes en estado crítico fármacos lo mas
temprano posible en el proceso de su desarrollo . La FDA permitirá el empleo de un fármaco en
investigación para tratamiento si existen pruebas preliminares de su eficacia , y cuando se le usa
para tratar una enfermedad grave o con riesgo de muerte, o cuando no existe ningún otro fármaco o
terapia alternativa comparable disponible para esa etapa de la enfermedad de los pacientes a que
se destina. Por otra parte, estos pacientes no pueden participar en los ensayos clínicos definitivos,
que deberán estar bien avanzados, o casi terminados.
Una enfermedad con riesgo inmediato de muerte significa una etapa de una dolencia en la que
existe probabilidad razonable de que la muerte se producirá en un plazo de meses, o de una
probable muerte prematura por falta de tratamiento inicial. Por ejemplo, casos avanzados de
SIDA, encefalitis de herpes simple y hemorragia subaracnoidea, deben considerarse como
enfermedades inmediata y potencialmente mortales. Las INDs para tratamiento se administran a pacientes antes de su introducción al comercio público, que comienza generalmente durante los
estudios de la Fase 3. Las INDs para tratamiento también permiten que la FDA obtenga datos
adicionales sobre la seguridad y eficacia del fármaco.
Ruta Paralela
Otro mecanismo para permitir la mayor disponibilidad de agentes experimentales es la política de“ruta paralela" [Registro Federal (Federal Register) del 21 de mayo de 1990] formulada por el
Servicio de Salud Pública de EE.UU. en respuesta al SIDA. Según esta política, los enfermos de
SIDA que por su estado no pueden participar en ensayos clínicos controlados pueden recibir
fármacos en investigación cuyos estudios preliminares hayan demostrado resultados
prometedores.
Párrafo E
El Párrafo E de la Sección 312 del Código de las Regulaciones Federales (Code of Federal
Regulations) establece procedimientos para acelerar el desarrollo, evaluación y
comercialización de terapias nuevas concebidas para el tratamiento de personas que padecen
enfermedades gravemente debilitantes o potencialmente mortales, en especial cuando no existe
ninguna alternativa satisfactoria [Registro Federal (Federal Register) del 21 de octubre de
1988].
Reuniones entre el Solicitante y la FDA (Pre-IND)
Antes de los estudios clínicos, el solicitante necesita pruebas de que el compuesto es
biológicamente activo, y tanto el solicitante como la FDA necesitan datos que demuestren que el
fármaco es razonablemente seguro para su administración inicial a seres humanos. Según
requisitos de la FDA, por lo general el solicitante debe presentar al comienzo datos indicativos
de que el fármaco es razonablemente seguro para usar en estudios clínicos iniciales a pequeña
escala.
Se deben realizar reuniones antes de la evaluación clínica en el departamento de evaluación que
corresponde a la solicitud de comercialización del fármaco, y por lo general es el solicitante
quien las solicita. Las reuniones durante la etapa inicial del proceso son oportunidades útiles
para discutir abiertamente las fases de estudio, los requisitos de información, y cualquier tema
científico que deba resolverse antes de la presentación de la IND. En estas reuniones, el
solicitante y la FDA tratan y acuerdan el planeamiento de los estudios necesarios en animales,
para iniciar luego los estudios en seres humanos. (ver CFR 312.47 y CFR 312.82).
Reuniones entre el Solicitante y la FDA (Final de la Fase 2)
El motivo principal de las reuniones del "final de la Fase 2" es determinar si existen las
condiciones de seguridad para iniciar los estudios de la Fase 3. También es el momento de
planificar los protocolos de los estudios de la Fase 3 en seres humanos y discutir e identificar
toda información adicional que se necesite para apoyar la presentación de una solicitud de
fármaco nuevo.
Sirven también para establecer un convenio entre la FDA y el solicitante para el
plan general de la Fase 3 y los objetivos y el plan de estudios específicos. Con la celebración de
estas reuniones se ahorra tiempo y gastos innecesarios porque los requisitos necesarios han sido
aclarados.
Un mes antes de la reunión del "Final de la Fase 2", el solicitante debe presentar los antecedentes
y protocolos para los estudios de la Fase 3. Esta información debe incluir datos que apoyen las
reclamaciones del fármaco nuevo, datos químicos, datos de animales e información adicional
sobre animales que se propongan, los resultados de los estudios de las Fases 1 y 2, los métodos
estadísticos empleados, los protocolos específicos de los estudios de la Fase 3, y también una
copia del etiquetado propuesta para el fármaco, si estuviera disponible.
Este resumen
proporciona al equipo de evaluación toda la información necesaria para que la reunión sea
productiva.
Reuniones entre el Solicitante y la FDA (Pre-NDA)
El propósito de una reunión Pre-NDA es tratar la presentación de los datos (en papel y
electrónicos) que apoyen la solicitud. La información que aporta el solicitante a la reunión
incluye:
• un resumen de estudios clínicos a presentar en la NDA;
• el formato propuesto para organizar la solicitud, incluyendo los métodos de
presentación de datos; y
• otra información necesaria que deba tratarse.
La reunión se realiza para esclarecer todos los problemas principales o temas relacionados no
resueltos; para identificar los estudios que el solicitante crea adecuados y bien controlados para
establecer la eficacia del fármaco; para ayudar a los evaluadores a familiarizarse con la
información general que se va a presentar, y para tratar la presentación de los datos en la NDA y
facilitar su evaluación.
Una vez presentada la NDA, se puede realizar también una reunión a los 90 días de la
presentación inicial de la solicitud para tratar temas que hayan sido descubiertos en la evaluación
inicial.
Comités Asesores
El CDER emplea comités asesores para obtener asesoramiento y opiniones de asesores expertos
externos, para que las decisiones finales del FDA cuenten con el aporte de expertos de nivel
nacional. Las recomendaciones del comité no son obligatorias para el CDER, pero la FDA las
tiene muy en cuenta cuando se trata de tomar decisiones sobre temas referentes a fármacos.
El CDER puede tener especial interés en la opinión de un comité respecto de un fármaco nuevo,
en una indicación fundamental sobre un fármaco ya aprobado, o en un requisito reglamentario en
particular, como por ejemplo una advertencia en recuadro en el etiquetado de un fármaco. Los
comités pueden también asesorar al CDER en cuanto a los datos del etiquetado, o ayudar con
guías para desarrollar tipos específicos de fármacos. También pueden considerar preguntas,
como por ejemplo, si un estudio propuesto para un fármaco en investigación debe o no realizarse,
o si los datos de seguridad y eficacia presentados para un fármaco nuevo son los adecuados para
aprobar su comercialización.
Para información adicional acerca de las reuniones de los comités asesores de la FDA, llame al
1-800-741-8138. En el área metropolitana de Washington, llame al (301)443-0572. O consulte la
internet, en la página de CDER de la FDA (http://www.fda.gov/cder).
Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales
Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos Administración de Alimentos y Medicamentos Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (sus siglas en inglés es CDER) Octubre del año 2000
Índice
I. INTRODUCCIÓN
II. ANTECEDENTES
A. GENERAL
B. BIODISPONIBILIDAD
C. BIOEQUIVALENCIA
III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE
A. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS
B. ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS
C. ESTUDIOS CLÍNICOS COMPARATIVOS
D. ESTUDIOS IN VITRO
IV. COMPARACIÓN DE MEDIDAS DE BA EN ESTUDIOS DE BE
V. DOCUMENTACIÓN DE BA Y BE
A. SOLUCIONES
B. SUSPENSIONES
C. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN INMEDIATA: CÁPSULAS Y COMPRIMIDOS
D. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA
E. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS VARIAS
VI. TEMAS ESPECIALES
A. ESTUDIOS DE EFECTOS A ALIMENTOS
B. FRACCIONES A MEDIRSE
C. FÁRMACOS CON UNA SEMIVIDA LARGA
D. PRIMER PUNTO DE Cmax
E. FÁRMACOS ADMINISTRADOS ORALMENTE INDICADOS PARA ACCIÓN LOCAL
F. FÁRMACOS DE RANGO TERAPÉUTICO ESTRECHO
APÉNDICE 1: Lista de guías que serán reemplazadas
APÉNDICE 2: Diseño y manejo de datos de los estudios farmacocinéticos en general
GUÍA PARA LA INDUSTRIA
Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales
Esta guía representa la opinión actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos sobre este tema. No crea ni confiere ningún derecho para ni sobre ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o al público. Se podrá utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos de los estatutos y regulaciones aplicables.
I. INTRODUCCIÓN
El propósito de esta guía es proveer recomendaciones a los patrocinadores y/o solicitantes que piensen incluir información de biodisponibilidad ( bioavailability , BA) y bioequivalencia ( bioequivalence , BE) para productos farmacéuticos administrados oralmente en las solicitudes de nuevos fármacos nuevos en fase de investigación clínica ( investigational new drug , IND), solicitudes de autorización de fármacos nuevos ( new drug applications , NDA), solicitudes de autorización abreviadas de fármacos nuevos ( abbreviated new drug applications , ANDA) y sus suplementos. Esta guía se enfoca en cómo cumplir los requisitos de BA y BE establecidos en 21 CFR parte 320 aplicados para las formulaciones farmacéuticas indicadas para administración oral 2 . La guía también es aplicable generalmente a productos farmacéuticos no administrados oralmente cuya dependencia de las medidas de exposición sistémica es apta para documentar la BA y la BE (p.ej., sistemas de administración transdérmica y ciertos productos farmacéuticos rectales y nasales). La guía debería ser útil para los solicitantes que piensen realizar estudios de BA y BE durante el período de IND para una NDA, estudios de BE destinados para presentarse en una ANDA y estudios de BE realizados en el período posterior a la aprobación para determinados cambios tanto en NDA como ANDA 3 .
Esta guía está diseñada para reducir la necesidad de guías de BA/BE específicas de fármacos de la FDA. En consecuencia, esta guía reemplaza a varias guías de BE específicas de fármacos publicadas previamente por la FDA (véase la lista en el Apéndice 1). En raras ocasiones, la FDA podrá optar por proveer guías de BA/BE adicionales para productos farmacéuticos específicos. 1
II. ANTECEDENTES
A. General
Los estudios para medir la BA y/o establecer la BE de un producto son elementos importantes de apoyo para las IND, NDA, ANDA y sus suplementos. Como parte de las IND y NDA para productos farmacéuticos administrados oralmente, los estudios de BA se enfocan en determinar el proceso mediante el cual se libera un fármaco de formulación farmacéutica oral y se traslada al sitio de acción. Los datos de BA proveen un cálculo de la fracción absorbida del fármaco, así como su posterior distribución y eliminación. Por lo general se puede documentar la BA por medio de un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración del fármaco y/o su metabolito en la circulación sistémica a lo largo del tiempo. El perfil de exposición sistémica determinado durante los ensayos clínicos en el período de la IND puede servir como referencia para los estudios de BE posteriores.
Los estudios para establecer la BE entre dos productos son importantes para determinados cambios antes de la aprobación de un producto pionero en las presentaciones de NDA y ANDA, y ante determinados cambios posteriores a la aprobación en las NDA y ANDA. En los estudios de BE, el solicitante compara el perfil de exposición sistémica de un fármaco en estudio con el de un fármaco de referencia. Para que dos productos farmacéuticos administrados oralmente sean bioequivalentes, el ingrediente activo o fracción activa del fármaco en estudio debería mostrar la misma velocidad y la misma medida de absorción que el fármaco de referencia.
Los reglamentos requieren estudios tanto de BA como de BE, según el tipo de solicitud presentada. Bajo 21 CFR 314.94, se requiere información de BE para verificar la equivalencia terapéutica entre un fármaco en estudio farmacéuticamente equivalente y un fármaco autorizado de referencia. Los requisitos reguladores para documentar la BA y la BE están provistos en 21 CFR parte 320, que contiene dos subpartes. La subparte A cubre las disposiciones generales, mientras que la subparte B contiene 18 secciones que describen los siguientes requisitos generales de BA/BE:
· Requisitos para la presentación de los de BA y BE (320.21)
· Criterios para la exención de un estudio de BA o BE in vivo (320.22)
· Base para la demostración de BA o BE in vivo (320.23)
· Tipos de evidencia para establecer BA o BE (320.24)
· Pautas para realizar estudios de BA in vivo (320.25)
· Pautas para el diseño de estudios de BA de dosis única (320.26)
· Pautas para el diseño de estudios de BA in vivo de dosis múltiples (320.27)
· Correlaciones de la BA con un efecto farmacológico inmediato o evidencia clínica (320.28)
· Métodos analíticos para un estudio de BA in vivo (320.29)
· Preguntas sobre los requisitos de BA y BE y revisión de protocolos por la FDA (320.30)
· Aplicabilidad de los requisitos de una solicitud de IND (320.31)
· Procedimientos para el establecimiento y enmienda de un requisito de BE (320.32)
· Criterios y evidencia para evaluar problemas de BE reales o potenciales (320.33)
· Requisitos para pruebas de lotes y certificación por la FDA (320.34)
· Requisitos para pruebas de lotes in vitro de cada lote (320.35)
· Requisitos para el mantenimiento de la documentación de las pruebas de BE (320.36)
· Retención de muestras de BA (320.38)
· Retención de muestras de BE (320.63)
B. Biodisponibilidad
En 21 CFR 320.1 se define la biodisponibilidad como _ la velocidad y la medida en que se absorbe el ingrediente activo o la fracción activa de un fármaco y se hace disponible en el sitio de acción. Para los productos farmacéuticos no destinados a ser absorbidos en la corriente sanguínea, se puede evaluar la biodisponibilidad por medio de mediciones indicadas para reflejar la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa se hace disponible en el sitio de acción _ . Esta definición enfoca los procesos por los cuales se liberan los ingredientes activos o las fracciones activas de una formulación farmacéutica oral y se desplazan al sitio de acción.
Desde una perspectiva farmacocinética, los datos de BA para una formulación dada proveen un cálculo de la fracción relativa de la dosis administrada oralmente absorbida en la circulación sistémica cuando se comparan con los datos de BA para una formulación farmacéutica en solución, suspensión o intravenosa (21 CFR 320.25 (d) (2) y (3)). Además, los estudios de BA proveen otra información farmacocinética útil en relación con la distribución, la eliminación, los efectos de los nutrientes en la absorción del fármaco, la proporcionalidad de la dosis, la linealidad farmacocinética de las fracciones activas y, donde corresponda, las fracciones inactivas. Los datos de BA también pueden proveer información indirecta acerca de las propiedades de una sustancia del fármaco antes de entrar en la circulación sistémica, tal como la permeabilidad y la influencia de enzimas y/o transportadores presistémicos (p.ej.,
glucoproteína-p).
Se puede documentar la BA para productos farmacéuticos administrados oralmente desarrollando un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración de ingredientes activos y/o fracciones activas y, cuando corresponda, sus metabolitos activos a lo largo del tiempo en muestras obtenidas de la circulación sistémica. Los patrones de exposición sistémica reflejan tanto la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento así como una serie de posibles acciones presistémicas/sistémicas después de la liberación del fármaco. Se debería realizar estudios comparativos adicionales para entender la contribución relativa de estos procesos al patrón de exposición sistémica.
Un objetivo regulador es el de evaluar, mediante estudios de BA diseñados apropiadamente, el desempeño de las formulaciones utilizadas en los ensayos clínicos que proveen evidencia de inocuidad y eficacia (21 CFR 320.25(d)(1)). Es posible optimizar el desempeño de la formulación farmacéutica del ensayo clínico, en el contexto de demostrar inocuidad y eficacia, antes de comercializar un fármaco. Se puede utilizar los perfiles de exposición sistémica del material del ensayo clínico como referencia para cambios posteriores en la formulación, y por lo tanto pueden ser útiles como referencia para futuros estudios de BE.
Aunque los estudios de BA tienen muchos objetivos farmacocinéticos que van más allá del desempeño de la formulación según lo descrito anteriormente, debería tenerse en cuenta que las secciones posteriores de esta guía se enfocan en el uso de estudios relativos de BA (denominados estudios de BA de calidad del producto) y, en particular, estudios de BE como un medio para documentar la calidad del producto. El desempeño in vivo , en términos de BA/BE, puede considerarse un aspecto de la calidad del producto que provee un enlace con el desempeño del fármaco utilizado en los ensayos clínicos, y por lo tanto con la base de datos que contiene evidencia de inocuidad y eficacia.
C. Bioequivalencia
En 21 CFR 320.1 se define la bioequivalencia como "la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa de equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción farmacológico cuando se administran en la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente". Según lo observado en las definiciones estatutarias, tanto la BE como la BA de calidad del producto se enfocan en la liberación de una sustancia farmacológica de un medicamento y su absorción posterior en la circulación sistémica. Por este motivo, se seguirán generalmente enfoques similares para medir la BA en una NDA para demostrar la BE para una NDA o ANDA. El establecimiento de BA de calidad del producto es un esfuerzo de referencia con comparaciones a una formulación en solución oral, suspensión oral o intravenosa. Por el contrario, por lo general la demostración de BE es una prueba comparativa más formal que utiliza criterios especificados para las comparaciones y límites de BE predeterminados para los criterios.
1. IND/NDA
La documentación de BE puede ser útil durante el período de IND/NDA para establecer enlaces entre (1) las formulaciones de los ensayos clínicos iniciales y tardíos; (2) las formulaciones utilizadas en estudios de estabilidad y en los ensayos clínicos, de ser diferentes; (3) las formulaciones de los ensayos clínicos y el fármaco que va a ser comercializado y (4) otras comparaciones, según corresponda. En cada comparación, la nueva formulación o el nuevo método de fabricación es el producto de prueba, y la formulación o método de fabricación anterior es el producto de referencia. La necesidad de volver a documentar la BE durante el período de IND por lo general queda a discreción del patrocinador, que tal vez desee utilizar los principios de las guías relevantes (en esta guía, véanse las secciones II.C.3., Cambios posteriores a la aprobación, y III.D. Estudios in vitro) para determinar cuándo los cambios en componentes, composición y/o método de fabricación sugieren la necesidad de realizar estudios in vitro y/o in vivo adicionales.
Es posible que un producto de prueba no alcance los límites de BE porque el producto de prueba tiene medidas más altas o más bajas de velocidad y medida de absorción en comparación con el producto de referencia o porque el desempeño de la prueba o la referencia es más variable. En algunos casos, puede surgir la indocumentación de BE debido a la presencia de un número inadecuado de sujetos en el estudio en relación con la magnitud de la variabilidad intraindividual, no a una BA relativa alta o baja del producto en estudio. El diseño y la realización adecuados de un estudio de BE facilitarán la comprensión de las causas de indocumentación de BE.
Cuando el producto de prueba genera niveles en plasma que están significativamente por encima de los del producto de referencia, la inquietud reguladora no es el fracaso terapéutico, sino la competencia de la base de datos de inocuidad del producto de prueba. Cuando el producto de prueba tiene niveles sustancialmente menores que los del producto de referencia, la inquietud reguladora se centra en la eficacia terapéutica. Cuando aumenta la variabilidad del producto de prueba, la inquietud reguladora tiene que ver tanto con la inocuidad como con la eficacia, porque puede sugerir que el producto de prueba no funciona tan bien como el producto de referencia, y el producto de prueba puede ser demasiado variable para ser útil clínicamente.
El mapeo correcto de las curvas individuales de respuesta con respecto a la dosis o respuesta con respecto a la concentración es útil en situaciones donde el fármaco tiene niveles en plasma más altos o más bajos que el producto de referencia y están fuera de los límites de BE habituales. Ante la ausencia de datos individuales, es posible que los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con relación a la concentración de la población adquiridos a lo largo de un rango de dosis, incluyendo dosis por encima de las dosis terapéuticas recomendadas, sean suficientes para demostrar que el aumento en los niveles plasmáticos no estaría acompañado por un riesgo adicional. Asimismo, es posible que las relaciones de respuesta con respecto a la dosis o a concentración de la población observadas a lo largo de un rango de dosis más bajas, incluyendo dosis por debajo de las dosis terapéuticas recomendadas, demuestren que los niveles reducidos del producto de prueba en comparación con el producto de referencia están asociados con una eficacia suficiente. En cualquier caso, corresponde al patrocinador el peso de la responsabilidad de demostrar la suficiencia de los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con relación a la concentración del ensayo clínico para proveer evidencia de equivalencia terapéutica. Ante la ausencia de esta evidencia, la indocumentación de la BE puede sugerir la necesidad de una reformulación, un cambio en el método de fabricación del producto de prueba y/o una repetición del estudio de BE.
2. ANDA
Los estudios de BE constituyen un componente crítico de las presentaciones de ANDA. El propósito de estos estudios es demostrar la BE entre un fármaco genérico farmacéuticamente equivalente y el fármaco autorizado de referencia correspondiente (21 CFR 314.94 (a)(7)). Junto con la determinación de equivalencia farmacéutica, el establecimiento de BE permite llegar a una conclusión reguladora acerca de la equivalencia terapéutica.
3. Cambios posteriores a la aprobación
Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo que deben realizarse para los productos farmacéuticos de liberación inmediata y modificada aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en las guías para la industria de la FDA tituladas SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995) ; y SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Ante la presencia de determinados cambios importantes en los componentes, la composición y/o el método de fabricación después de la aprobación, se tendrá que volver a demostrar la BE in vivo . Para las NDA aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco antes del cambio. Para las ANDA aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco autorizado de referencia. Bajo la sección 506A(c)(2)(B) de la Ley federal de alimentos, medicamentos y cosméticos, se deberá presentar los cambios posteriores a la aprobación que requieran completar estudios de acuerdo con 21 CFR parte 320 en un suplemento, y la FDA deberá aprobarlos antes de distribuir los productos farmacéuticos fabricados con el cambio.
III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE
Según lo indicado en 21 CFR 320.24, se puede utilizar varios métodos in vivo e in vitro para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE. En orden de preferencia descendente, estos métodos incluyen estudios farmacocinéticos, estudios farmacodinámicos, estudios clínicos y estudios in vitro. Estos enfoques generales se discuten en las siguientes secciones de esta guía. La BA de calidad de producto y la BE dependen con frecuencia de medidas farmacocinéticas tales como AUC y Cmax que reflejan la exposición sistémica.
A. Estudios farmacocinéticos
1. Consideraciones generales
Las definiciones estatutarias de BA y BE, expresadas en términos de velocidad y medida de absorción del ingrediente activo o la fracción activa en el sitio de acción, enfatizan el uso de medidas farmacocinéticas en una matriz biológica accesible como la sangre, el plasma y/o el suero para indicar la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica 4 . Este enfoque se apoya en el entendimiento de que por lo general no es posible medir la fracción activa o el ingrediente activo en el sitio de acción y, además, que existe cierta relación entre la eficacia/inocuidad y la concentración de la fracción activa y/o su metabolito o metabolitos importantes en la circulación sistémica. Para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE, se podrá considerar la confianza de las mediciones farmacocinéticas como un bioensayo que evalúa la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica. Un estudio típico se realiza como estudio cruzado. En este tipo de estudio, se supone que la eliminación, el volumen de distribución y la absorción, según lo determinado por variables fisiológicas (p.ej., vaciado gástrico, movilidad, pH) tienen menos variabilidad entre ocasiones en comparación con la variabilidad que resulta del desempeño de la formulación. Por lo tanto, se puede determinar diferencias entre los dos productos debido a factores de formulación. 2
2. Estudio preliminar
Si el patrocinador así lo desea, podrá realizar un estudio preliminar en un pequeño número de sujetos antes de proceder con un estudio completo de BE. Se puede utilizar el estudio para validar la metodología analítica, evaluar la variabilidad, optimizar los intervalos de tiempo de recogida de las muestras y proveer información adicional. Por ejemplo, para los fármacos convencionales de liberación inmediata, la sincronización cuidadosa de las muestras iniciales podría evitar el descubrimiento posterior en un estudio a escala completa de que la primera recogida de muestras ocurre después del pico de concentración plasmática. Para los fármacos de liberación modificada, un estudio preliminar puede ayudar a determinar el régimen de muestreo para evaluar el tiempo de inicio y el vaciamiento posológico. Un estudio piloto que documenta la BE podrá ser aceptable, siempre y cuando su diseño y ejecución sean apropiados y un número suficiente de sujetos (p.ej., 12) hayan completado el estudio.
3. Estudios fundamentales de bioequivalencia
Se proveen recomendaciones generales para un estudio de BE estándar basado en mediciones farmacocinéticas en el Apéndice 2.
4. Diseños de estudios no reiterados
Se recomiendan diseños de estudios no reiterados para los estudios de BE de la mayoría de las formulaciones farmacéuticas de liberación inmediata administradas oralmente. No obstante, los patrocinadores y/o solicitantes tienen la opción de usar diseños reiterados para estudios de BE de estos productos farmacéuticos. La sección III.A.5 más adelante describe estos estudios. En la sección IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios no reiterados o reiterados para establecer la BE. El Apéndice 2 provee recomendaciones generales para diseños de estudio no reiterados.
5. Diseños de estudios reiterados
Se recomiendan diseños de estudios reiterados para estudios de BE de formulaciones posológicas de liberación modificada y productos farmacéuticos altamente variables (coeficiente de variación de variabilidad intraindividual ≥ 30%), incluyendo aquellos fármacos que son de liberación inmediata, liberación modificada y otros productos farmacéuticos de administración oral. En la sección IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios reiterados para establecer la BE.
Los diseños de estudios reiterados ofrecen varias ventajas científicas en comparación con los diseños no reiterados. Las ventajas de los diseños de estudios reiterados son que (1) permiten comparaciones de varianzas intraindividual para los productos de prueba y referencia; (2) indican si el producto de prueba muestra una variabilidad intraindividual más alta o más baja en las medidas de biodisponibilidad cuando se compara con el producto de referencia; (3) sugieren si puede haber una interacción en el sujeto según formulación (S*F); (4) proveen más información acerca de los factores que subyacen el desempeño de la formulación; y (5) reducen el número de sujetos que hacen falta para el estudio de BE.
6. Población del estudio
Salvo indicación contraria en una guía específica, los sujetos reclutados para los estudios de BE in vivo deberán tener 18 años de edad o más y ser capaces de dar su consentimiento informado. Esta guía recomienda que los estudios de BE in vivo se realicen en individuos representativos de la población en general, tomando en cuenta los factores de edad, sexo y raza. Si el fármaco está destinado para uso en ambos sexos, el patrocinador deberá intentar incluir proporciones similares de varones y mujeres en el estudio. Si el fármaco está destinado a utilizarse principalmente en personas de tercera edad, el patrocinador deberá hacer un esfuerzo por incluir la mayor cantidad posible de sujetos de 60 años de edad o más. El número total de sujetos en el estudio deberá proveer una fuerza adecuada para la demostración de la BE, pero no se prevé que haya la fuerza suficiente para sacar conclusiones para cada subgrupo. No se recomienda el análisis estadístico de los subgrupos. Por lo general las restricciones en cuanto a la aceptación en el estudio deberán basarse exclusivamente en las consideraciones de inocuidad. En algunos casos, tal vez sea útil aceptar pacientes en los estudios de BE para los cuales está destinado el fármaco. En esta situación, los patrocinadores y/o solicitantes deberán hacer un esfuerzo por inscribir a pacientes cuya enfermedad esté en un estado evolutivo estable mientras dure el estudio de BE. Según 21 CRF 320.31, tal vez se requiera una IND para estudios de BE a fin de asegurar la seguridad de los pacientes para algunos productos que serán presentados en ANDA.
7. Estudios de dosis única/dosis múltiples
21 CFR 320.27(a)(3) define los casos donde pueden ser útiles los estudios de dosis múltiples. No obstante, por lo general esta guía recomienda estudios farmacocinéticos en dosis única para productos farmacéuticos de liberación tanto inmediata como modificada a fin de demostrar la BE, porque normalmente son más sensibles en evaluar la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica (véase la sección V). Si hace falta un diseño de estudio de dosis múltiples, se deberá realizar la administración posológica y el muestreo apropiados para documentar el logro del estado estacionario.
8. Metodología bioanalítica
Los métodos bioanalíticos para los estudios de BA y BE deberán ser exactos, precisos, selectivos, sensibles y reproducibles. Habrá una guía de la FDA separada, titulada Bioanalytical Methods Validation for Human Studies [Validación de métodos bioanalíticos para estudios en humanos] (publicada como borrador en diciembre de 1998), cuando se termine, para ayudar a los patrocinadores en la validación de los métodos bioanalíticos.
9. Medidas farmacocinéticas de exposición sistémica
Las medidas farmacocinéticas tanto directas (p.ej., constante de velocidad, perfil de velocidad) como indirectas (p.ej., Cmax, Tmax, tiempo de absorción medio, tiempo de permanencia medio, Cmax normalizada a AUC) están limitadas a su capacidad para evaluar la velocidad de absorción. Por lo tanto, esta guía recomienda un cambio en el enfoque de estas medidas directas o indirectas de la velocidad de absorción a medidas de exposición sistémica. Se puede seguir usando la Cmax y AUC como medidas de BA de calidad del producto y de BE, pero más en términos de su capacidad para evaluar la exposición que de su capacidad para reflejar la velocidad y la medida de absorción. La dependencia de las medidas de exposición sistémica deberá reflejar velocidades y medidas de absorción comparables, que a su vez deberán lograr el objetivo estatutario y regulador subyacente de asegurar efectos terapéuticos comparables. Las medidas de exposición se definen en relación con las fracciones tempranas, máximas y totales del perfil de concentración-tiempo del plasma, el suero o la sangre, a saber:
a. Exposición temprana
Para los productos farmacéuticos de liberación inmediata administrados oralmente, por lo general se puede demostrar la BE mediante mediciones de exposición máxima y exposición total. Una medida de exposición temprana podrá estar indicada en base a ensayos de eficacia/inocuidad y/o estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos apropiados que exigen un mejor control de la absorción del fármaco en la circulación sistémica (p.ej., para asegurar el inicio rápido de un efecto analgésico o para evitar una acción excesiva de bajada de la tensión arterial de un antihipertensivo). En este marco, la guía recomienda el uso de una AUC parcial como medida de exposición temprana. Se deberá truncar el área parcial en la mediana de los valores de Tmax de la población para la formulación de referencia. Se deberá recoger por lo menos dos muestras cuantificables antes del tiempo máximo esperado para permitir un cálculo adecuado del área parcial.
b. Exposición máxima
Se deberá evaluar la exposición máxima midiendo la concentración máxima del fármaco (Cmax), obtenida directamente de los datos sin interpolación.
c. Exposición total
Para los estudios de dosis única, la medición de la exposición total debería ser:
· El área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo t (AUC 0-t ), donde t es el último punto de tiempo con una concentración mensurable para la formulación individual.
· El área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta tiempo infinito (AUC 0-∞ ) donde AUC 0-∞ = AUC 0-t + C t /_ Z , C t es la última concentración mensurable del fármaco y _ Z es la constante de velocidad de eliminación o terminal calculada según un método apropiado. También deberá referirse el período de semivida (t 1/ _ ) del fármaco.
Para estudios de estado estacionario, la medición de la exposición total deberá ser el área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma, suero o sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo _ a lo largo de un intervalo posológico a estado estacionario (AUC 0- _ ), donde _ es la duración del intervalo posológico.
B. Estudios farmacodinámicos
No se recomiendan estudios farmacodinámicos para los productos farmacéuticos de administración oral cuando el fármaco se absorbe en la circulación sistémica y se puede utilizar un enfoque farmacocinético para evaluar la exposición sistémica y establecer la BE. Sin embargo, en aquellos casos donde no es posible un enfoque farmacocinético, se podrá utilizar métodos farmacodinámicos validados adecuadamente para demostrar la BE.
C. Estudios clínicos comparativos
Cuando no existan otros medios, los ensayos clínicos bien controlados en seres humanos pueden ser útiles para proveer evidencia de apoyo de BA o BE. Sin embargo, por lo general se considera insensible el uso de ensayos clínicos comparativos como enfoque para demostrar la BE y deberá evitarse en lo posible (21 CFR 320.24). El uso de estudios de BE con criterios de valoración de ensayos clínicos puede ser apropiado para demostrar la BE de productos farmacéuticos de administración oral cuando no es viable la medición de los ingredientes activos o las fracciones activas en un fluido biológico accesible (enfoque farmacocinético) o un enfoque farmacodinámico.
D. Estudios in vitro
En determinadas circunstancias, se puede documentar la BE y la BA de calidad del producto utilizando enfoques in vitro (21 CFR 320.24). Para productos farmacéuticos altamente solubles, altamente permeables, de disolución rápida, administrados oralmente, la documentación de BE utilizando un enfoque in vitro (estudios de disolución) es apropiada en base al sistema de clasificación biofarmacéutica _ . Es posible que este enfoque también sea apropiado en algunas circunstancias para evaluar la BE durante el período de la IND, para presentaciones de NDA y ANDA, y en presencia de determinados cambios posteriores a la aprobación para NDA y ANDA aprobadas. Además, siguen siendo aceptables los enfoques in vitro para documentar la BE de fármacos no bioproblemáticos aprobados antes de 1962 (21 CFR 320.33).
También se utilizan las pruebas de disolución para evaluar la calidad de lote a lote, donde el enfoque puede convertir una de las pruebas, con procedimientos definidos, en una especificación del fármaco para permitir la liberación de los lotes.También se utilizan las pruebas de disolución para (1) proveer control de procesos y seguridad cualitativa, y (2) evaluar la necesidad de estudios de BE adicionales relacionados con cambios menores posteriores a la aprobación, donde la disolución puede funcionar como señal de bioinequivalencia. Se alienta la caracterización por disolución in vitro para todas las formulaciones de productos investigados (incluso formulaciones prototipo), particularmente si se están definiendo las características de absorción in vivo para las diversas formulaciones de los productos. Es posible que tales esfuerzos permitan establecer una correlación in vitro-in vivo. Cuando hay una correlación o asociación in vitro-in vivo disponible (21 CFR 320.22), la prueba in vitro puede servir no sólo de especificación de control de calidad para el proceso de fabricación, sino también de indicador del desempeño del producto in vivo. Las siguientes guías proveen recomendaciones acerca de la elaboración de la metodología de disolución, el establecimiento de especificaciones y las aplicaciones reguladoras de las pruebas de disolución: (1) Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Form [Pruebas de disolución de formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata] (agosto de 1997) y (2) Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations [Formulaciones farmacéuticas orales de liberación prolongada: elaboración, evaluación y aplicación de correlaciones in vitro/in vivo] (septiembre de 1997).
Esta guía recomienda que se utilicen datos de disolución de tres lotes para tanto NDA como ANDA a fin de establecer las especificaciones de disolución para las formulaciones farmacéuticas de liberación modificada, incluyendo las formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada.
IV. Comparación de medidas de BA en estudios de BE
Un enfoque de equivalencia ha sido y sigue siendo recomendado para las comparaciones de BE. El enfoque recomendado depende de (1) un criterio para permitir la comparación, (2) un intervalo de confianza para el criterio y (3) un límite de BE. Se recomienda la transformación logarítmica de las medidas de exposición antes del análisis estadístico. Los estudios de BE se realizan como estudios cruzados de dosis única. Se han analizado los datos usando un criterio medio de BE para comparar las medidas en estos estudios. Esta guía recomienda el uso continuado de un criterio medio de BE para comparar las medidas de BA para estudios de BE reiterados y no reiterados de los fármacos de liberación inmediata y modificada. No obstante, los patrocinadores tienen la opción de explicar por qué utilizarían otro criterio (p.ej., un criterio individual de BE para estudios de diseño reiterado de productos farmacéuticos altamente variables). Los patrocinadores deben documentar la selección del criterio en el protocolo del estudio. Los patrocinadores y/o solicitantes que deseen información adicional acerca de este enfoque deberán ponerse en contacto con la división de revisión del CDER apropiada. Se proveerán los criterios para permitir la comparación de medidas de BE en una guía para la industria de la FDA distinta 6 . Cuando se utiliza el criterio de BE individual o de la población, además de lograr el límite de BE en base a los límites de confianza, el cálculo del punto de la relación media geométrica de prueba/referencia deberá estar dentro del 80-125%.
V. Documentación de BA y BE
Por lo general se recomienda un estudio in vivo para todas las formulaciones farmacéuticas orales sólidas aprobadas después de 1962 y para los productos farmacéuticos bioproblemáticos aprobados antes de 1962. Se podrá otorgar una exención de estudios in vivo para diferentes concentraciones de un fármaco bajo 21 CFR 320.22(d)(2) cuando (1) el fármaco se encuentre en la misma formulación farmacéutica, pero en una concentración distinta; (2) esta concentración distinta es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos a la concentración del producto para el cual el mismo fabricante ha realizado un estudio in vivo aceptable; y (3) la nueva concentración cumple una prueba de disolución in vivo apropiada. Esta guía define proporcionalmente similar de dos maneras:
Definición 1 : Todos los ingredientes activos e inactivos se encuentran exactamente en la misma proporción entre concentraciones diferentes (p.ej., un comprimido con una concentración de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes inactivos de un comprimido con una concentración de 100 mg, y dos veces la de un comprimido con una concentración de 25 mg).
Definición 2 : El peso total de la formulación farmacéutica sigue siendo el mismo para todas las concentraciones (dentro de ±5% del peso total de la concentración en la cual se realizó un bioestudio), se utilizan los mismos ingredientes inactivos para todas las concentraciones, y el cambio en cualquier concentración se obtiene modificando la cantidad del ingrediente activo y uno o más de los ingredientes inactivos 7 . Por ejemplo, con respecto a un comprimido aprobado de 5 mg, el peso total de los nuevos comprimidos de 1 y 2,5 mg sigue siendo casi el mismo, y los cambios en la cantidad del ingrediente activo se compensan con un cambio en uno o más de los ingredientes inactivos. Esta definición es aplicable por lo general a sustancias farmacológicas de alta potencia donde la cantidad de la sustancia farmacológica activa en la formulación farmacéutica es relativamente baja (p.ej., _ 5 mg).
A. Soluciones
Para soluciones orales, elíxires, jarabes, tinturas u otras formas solubilizadas, se puede demostrar la BA y/o BE usando estudios no clínicos (21 CFR 320.22(b)(3)(i)). Por lo general, se otorgan exenciones de estudios de BE in vivo para soluciones asumiendo que la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento es obvia y que las soluciones no contienen ningún excipiente que afecte significativamente a la absorción del fármaco (21 CFR 320.22 (b)(e)(iii)). Sin embargo, existen ciertos excipientes, tal como sorbitol o manitol, que pueden reducir la biodisponibilidad de fármacos con baja permeabilidad intestinal en las cantidades utilizadas a veces en las formulaciones farmacéuticas líquidas orales.
B. Suspensiones
Por lo general se debe establecer la BA y BE de una suspensión igual que para las formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata, y se recomiendan estudios tanto in vivo como in vitro.
C. Productos de liberación inmediata: cápsulas y comprimidos
1. Recomendaciones generales
Para estudios de BE y BA de calidad del producto, donde se enfoca la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica, se debe realizar un estudio de dosis única en ayunas. Los estudios de BE in vivo deben estar acompañados por perfiles de disolución in vitro de todas las concentraciones de cada producto. Para ANDA, se debe realizar el estudio de BE entre el producto de prueba y el fármaco autorizado de referencia utilizando la concentración especificada en Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations [Productos farmacéuticos aprobados con evaluaciones de equivalencia terapéutica] (Libro naranja) .
2. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones)
a. IND, NDA y ANDA: Antes de la aprobación
Cuando el fármaco tiene la misma formulación farmacéutica, pero en una concentración diferente, y es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos, se puede otorgar una exención para la demostración de BE in vivo de una o más concentraciones más bajas en base a pruebas de disolución y un estudio in vivo sobre la concentración más alta 8 .
Para una NDA, se determinará si es apropiado otorgar bioexenciones para una concentración más alta en base a (1) estudios de inocuidad y/o eficacia clínicas, incluyendo datos sobre la dosis y la conveniencia de la concentración más alta; (2) la cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas; (3) el hecho de que la concentración más alta sea proporcionalmente similar a la concentración más baja; y (4) el uso de los mismos procedimientos de disolución para ambas concentraciones y la obtención de resultados de disolución similares. Se deberá generar un perfil de disolución para todas las concentraciones.
Se deberá utilizar la prueba f 2 para comparar los perfiles de las distintas concentraciones del producto. Un valor de f 2 ≥ 50 indica un perfil de disolución suficientemente similar como para no necesitar estudios in vivo adicionales. Para un valor de f 2 <50, es posible que algunas discusiones adicionales con el personal de revisión del CDER ayude a determinar si es importante o no realizar un estudio in vivo (21 CFR 320.22 (d)(2)(ii)). El enfoque f 2 no es apropiado para productos farmacéuticos de disolución rápida (p.ej., ≥85% disuelto en 15 minutos o menos).
Para una ANDA, es posible que la realización de un estudio in vivo de una concentración que no sea la más alta sea apropiada por razones de seguridad, sujeto a la aprobación del personal de revisión. Además, al igual que con una NDA, la Agencia considerará una solicitud de exención para una concentración más alta recientemente aprobada cuando se haya realizado un estudio de BE in vivo en una concentración menor del mismo fármaco presentado en una ANDA en las siguientes circunstancias:
· Se ha demostrado una cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas.
· La concentración más alta es proporcionalmente similar a la concentración más baja.
· Se han presentado pruebas de disolución comparativas para la concentración más alta del fármaco de prueba y de referencia, y se han considerado aceptables.
· El patrocinador ha iniciado el estudio de BE en la concentración más baja dentro de los cinco días hábiles de la fecha de aprobación de una concentración más alta del fármaco autorizado de referencia. Se considera iniciado un estudio cuando se administra la dosis al primer sujeto.
Los patrocinadores de ANDA que desean presentar una solicitud de bioexención en estas circunstancias deberán contactar primero al Departamento Regulador de Apoyo, Oficina de Fármacos Genéricos, para asesoramiento acerca del procedimiento correcto de la presentación.
b. NDA y ANDA: después de la aprobación
Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo para productos farmacéuticos de liberación inmediata aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en un guía para la industria de la FDA titulada SUPAC:IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: Química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995). Para los cambios posteriores a la aprobación, se deberá realizar la comparación in vitro entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos donde se recomiendan comparaciones de perfiles de disolución, deberá utilizarse una prueba f 2 . Un valor de f 2 ≥50 sugiere un perfil de disolución suficientemente similar y no hacen falta estudios in vivo adicionales. Cuando se recomiendan estudios de BE in vivo, deberá realizarse la comparación para NDA entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio, y para ANDA entre los productos posteriores al cambio y los productos farmacéuticos autorizados de referencia.
D. Productos de liberación modificada
Los productos de liberación modificada incluyen productos de liberación retrasada y productos de liberación prolongada (controlada).
Según la definición de la Farmacopea estadounidense ( U.S. Pharmacopeia , USP), los productos farmacéuticos de liberación retrasada son formulaciones farmacéuticas que liberan los fármacos después de la administración inmediata (es decir, estos productos farmacéuticos exhiben un retraso en las concentraciones plasmáticas cuantificables). Típicamente, los revestimientos (p.ej., revestimientos entéricos) tienen el propósito de demorar la liberación del medicamento hasta que la formulación farmacéutica haya pasado por el medio ácido del estómago. Las pruebas in vivo para los productos farmacéuticos de liberación retrasada son similares a los de los productos farmacéuticos de liberación prolongada. Las pruebas de disolución in vitro para estos productos deberían documentar que son estables bajo condiciones ácidas y que liberan el fármaco sólo en un medio neutro (p.ej., un pH de 6,8).
Los productos farmacéuticos de liberación prolongada son formulaciones farmacéuticas que permiten una reducción en la frecuencia posológica en comparación con la presencia del fármaco en una formulación farmacéutica de liberación inmediata. Estos productos farmacéuticos también pueden desarrollarse para reducir las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas. Los productos de liberación prolongada pueden ser cápsulas, comprimidos, gránulos, miniesferas y suspensiones. Si cualquier parte de un fármaco incluye un componente de liberación prolongada, se aplican las siguientes recomendaciones.
1. NDA: estudios de BA y BE
Se puede presentar una NDA para una entidad molecular nueva no aprobada previamente, o para una sal, éster, profármaco u otro derivado no covalente nuevo de una entidad molecular nueva aprobada previamente, formulada como un fármaco de liberación modificada. El primer fármaco de liberación modificada para un fármaco de liberación inmediata aprobado previamente deberá presentarse como una NDA. Los productos de liberación modificada posteriores que son farmacéuticamente equivalentes y bioequivalentes al fármaco autorizado deberán presentarse como ANDA. Las recomendaciones de BE para la NDA de un producto de liberación prolongada se consideran en 21 CFR 320.25 (f). El propósito de un estudio de BA in vivo para el cual se presenta una reivindicación de liberación controlada es determinar si se cumplen todas las condiciones siguientes:
· El fármaco cumple las reivindicaciones de liberación controlada aseveradas.
· El perfil de BA establecido para el fármaco descarta la ocurrencia de cualquier vaciamiento posológico.
· El desempeño del estado estacionario del fármaco es equivalente a un fármaco de liberación controlada o no controlada actualmente comercializado que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica estando sujeto a una solicitud completa de fármaco nuevo aprobada.
· La formulación del fármaco provee un desempeño farmacocinético coherente entre las unidades posológicas individuales.
Según lo observado en 21 CFR 320.25 (f)(2), el o los materiales de referencia para tal estudio de BA deberán escogerse para permitir una evaluación científica apropiada de las reivindicaciones de liberación controlada realizadas para el fármaco, como:
· Una solución o suspensión del ingrediente farmacológico activo o la fracción terapéutica.
· Un fármaco de liberación no controlada actualmente comercializado que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica, y que se administra según las recomendaciones posológicas marcadas.
· Un fármaco de liberación controlada actualmente comercializado sujeto a una solicitud completa de fármaco nuevo aprobada que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica, y que se administra según las recomendaciones posológicas marcadas.
Para satisfacer las recomendaciones del CFR de los estudios de BA para un fármaco de liberación prolongada presentado como una NDA, esta guía recomienda los siguientes estudios:
· Un estudio de dosis única, en ayunas, de todas las concentraciones de comprimidos/cápsulas y la concentración más alta de cápsulas en cuentas.
· Un estudio de dosis única sobre el efecto de los alimentos para la concentración más alta.
· Un estudio de estado estacionario para la concentración más alta.
Cuando ocurren cambios sustanciales en los componentes/la composición y/o el método de fabricación de un fármaco de liberación prolongada entre la formulación farmacéutica de la NDA a comercializarse y el material de ensayo clínico, se recomiendan estudios de BE.
2. ANDA: estudios de BE
Para productos de liberación prolongada presentados como ANDA, se recomiendan los siguientes estudios: (1) un estudio de dosis única, reiterado, en ayunas, comparando la concentración más alta del producto de prueba y el producto autorizado de referencia, y (2) un estudio del efecto de los alimentos, no reiterado, comparando la concentración más alta de los productos de prueba y referencia (sección VI.A). Ya que se considera que los estudios de dosis única son más sensibles en tratar la cuestión principal de la BE (es decir, la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica), por lo general no se recomiendan estudios de dosis múltiples, incluso en los casos donde exista una cinética no lineal.
3. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones): NDA y ANDA
a. Cápsulas en cuentas - _ oncentración más baja
Para las cápsulas en cuentas de liberación prolongada donde la concentración difiere sólo en el número de cuentas que contienen la fracción activa, deberá realizarse un estudio de BE de dosis única y en ayunas sólo en la concentración más alta, con una exención de los estudios in vivo para las concentraciones más bajas en base a los perfiles de disolución. Deberá generarse un perfil de disolución para cada concentración usando el método de disolución recomendado. Deberá utilizarse la prueba f 2 para comparar los perfiles de las diferentes concentraciones del producto. Se puede utilizar un valor de f 2 ≥ 50 para confirmar que no hace falta estudios in vivo adicionales.
b. Comprimidos - _ oncentración más baja
Para los comprimidos de liberación prolongada, cuando el fármaco existe en la misma formulación farmacéutica pero en una concentración diferente, es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos, y tiene el mismo mecanismo de liberación del fármaco, se podrá otorgar una exención de la determinación de BE in vivo de una o más de las concentraciones más bajas en base a comparaciones de perfiles de disolución, con un estudio in vivo sólo para la concentración más alta. Los productos farmacéuticos deberán exhibir perfiles de disolución similares entre la concentración más alta y las concentraciones más bajas en base a la prueba f 2 en por lo menos tres medios de disolución (p.ej., pH de 1,2, 4,5 y 6,8). Deberá generarse un perfil de disolución para el producto de prueba y referencia de todas las concentraciones.
4. Cambios después de la aprobación
Se provee información sobre los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo para productos farmacéuticos de liberación prolongada como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en una guía para la industria de la FDA titulada SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada: Aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: Química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioquivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Para cambios posteriores a la aprobación, deberá realizarse la comparación in vitro entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos donde se recomiendan comparaciones de perfiles de disolución, deberá utilizarse una prueba f 2 . Un valor de f 2 ≥ 50 sugiere un perfil de disolución similar. La incapacidad de demostrar perfiles de disolución similares podría resultar en la necesidad de realizar un estudio de BE in vivo. Cuando se realizan estudios de BE in vivo, deberá realizarse la comparación para NDA entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio, y para las ANDA entre el producto posterior al cambio y el fármaco autorizado de referencia.
E. Formulaciones farmacéuticas varias
Se deberá probar los productos farmacéuticos de disolución rápida, tales como formulaciones farmacéuticas bucales y sublinguales, por disolución in vitro y BA y/o BE in vivo. También deberá evaluarse los comprimidos masticables por BA y/o BE in vivo. Los comprimidos masticables (en general) deberán someterse a disolución in vitro porque podrían ser tragados por un paciente sin la masticación debida. Por lo general, las condiciones de prueba de disolución in vitro para los comprimidos masticables deberían ser iguales que las de los comprimidos no masticables del mismo ingrediente activo o fracción activa. En raras ocasiones, podrían estar indicadas condiciones de prueba o criterios de aceptación diferentes para los comprimidos masticables y no masticables, pero estas diferencias, de existir, deberían resolverse con la división de revisión correspondiente.
VI. Temas especiales
A. Estudios de efectos de los alimentos
La coadministración de alimentos con productos farmacéuticos orales puede influenciar la BA y/o BE del fármaco. Los estudios de BA sobre el efecto de los alimentos se enfoca en los efectos de los alimentos en la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento así como la absorción de la sustancia farmacológica. Los estudios de BE con alimentos se enfocan en demostrar una BA comparable entre los productos de prueba y referencia cuando se coadministran con las comidas. Por lo general, se recomienda un estudio cruzado de dosis única, de dos períodos, dos tratamiento y dos secuencias para los estudios de BE y BA de los efectos de los alimentos.
B. Partes a medirse
1. Fármaco original versus metabolitos
Las fracciones que deben medirse en los fluidos biológicos recogidos en los estudios de BA y BE son el ingrediente farmacológico activo o su fracción activa en la formulación farmacéutica administrada (fármaco precursor) y, de corresponder, sus metabolitos activos (21 CFR 320.24 (b)(1)(i)) 9 . Esta guía recomienda los siguientes enfoques para los estudios de BA y BE.
Para los estudios de BA (véase la sección II.B), la determinación de las fracciones que deben medirse en los fluidos biológicos deberá tener en cuenta tanto la concentración como la actividad. Concentración se refiere a la cantidad relativa del fármaco original o un metabolito o más en un volumen dado de un fluido biológico accesible, tal como sangre o plasma. Actividad se refiere a la contribución relativa del fármaco original y su(s) metabolito(s) en los fluidos biológicos a la inocuidad y/o eficacia clínicas del fármaco. Para los estudios de BA, deberá medirse tanto el fármaco original como sus metabolitos activos más importantes, de ser analíticamente viable.
Para los estudios de BE, por lo general se recomienda la medición sólo del fármaco original liberado de la formulación farmacéutica, en lugar del metabolito. El fundamento de esta recomendación es que el perfil de concentración-tiempo del fármaco original es más sensible a cambios en el desempeño de la formulación que un metabolito, que refleja más la formación, distribución y eliminación del metabolito. Las siguientes son excepciones a este enfoque general:
· Es posible que se prefiera la medición de un metabolito cuando los niveles del fármaco original son demasiado bajos para permitir una medición analítica confiable en la sangre, el plasma o el suero durante un período adecuado. Los datos del metabolito obtenidos de estos estudios deberán someterse a un enfoque de intervalos de confianza para demostrar la BE. Si existe una inquietud clínica relacionada con la eficacia o la inocuidad del fármaco original, los patrocinadores y/o solicitantes deberán contactar con la división de revisión apropiada para determinar si se debe medir y analizar estadísticamente el fármaco original.
· Es posible que un metabolito se forme como resultado de un metabolismo de la pared intestinal u otro metabolismo presistémico. Si el metabolito contribuye significativamente a la seguridad y/o la eficacia, se deberá medir tanto el metabolito como el fármaco precursor. Cuando la actividad relativa del metabolito es baja y no contribuye significativamente a la seguridad y/o la eficacia, no hace falta medirlo. Se deberá analizar el fármaco precursor medido en estos estudios de BE utilizando un enfoque de intervalos de confianza. Se puede utilizar los datos del metabolito para proveer evidencia de apoyo para un resultado terapéutico comparable.
2. Enantiómeros versus racematos
Para los estudios de BA, puede ser importante la medición de los enantiómeros individuales. Para los estudios de BE, esta guía recomienda medir el racemato utilizando un ensayo aquiral. Se recomienda la medición de los enantiómeros individuales en los estudios de BE sólo cuando se cumplen todas las condiciones siguientes: (1) los enantiómeros exhiben características farmacodinámicas diferentes; (2) los enantiómeros exhiben características farmacocinéticas diferentes; (3) la actividad primaria de eficacia/inocuidad reside en el enantiómero menor; y (4) existe una absorción no lineal (expresada por un cambio en la relación de concentración del enantiómero con cambio en la velocidad de introducción del fármaco) para por lo menos uno de los enantiómeros. En tales casos, deberá aplicarse los criterios de BE a los enantiómeros por separado.
3. Productos farmacéuticos con mezclas complejas como ingredientes activos
Determinados productos farmacéuticos pueden contener sustancias farmacológicas complejas (es decir, partes activas o ingredientes activos que son mezclas de componentes de fuentes naturales y/o sintéticas múltiples). Es posible que todos o algunos de los componentes de estas sustancias farmacológicas complejas no estén caracterizadas con respecto a la estructura química y/o actividad biológica. La cuantificación de todos los componentes activos o potencialmente activos en los estudios farmacocinéticos para documentar BA/BE no es necesaria ni deseable. Más bien, los estudios de BA y BE deberán basarse en un pequeño número de marcadores de la velocidad y la medida de absorción. Aunque necesariamente exigen una determinación caso por caso, los criterios para la selección de los marcadores incluyen la cantidad de la fracción en la formulación farmacéutica, los niveles plasmáticos o sanguíneos de la fracción, y la actividad biológica de la fracción en relación con otras fracciones en la mezcla compleja. Cuando los enfoques farmacocinéticos no sean viables para evaluar la velocidad y la medida de absorción de una sustancia farmacológica de un medicamento, es posible que se prefieran enfoques in vitro. Es posible que hagan falta enfoques farmacodinámicos o clínicos si no hay ninguna fracción cuantificable disponible para los estudios farmacocinéticos in vivo o in vitro.
C. Fármacos con una semivida larga
En un estudio de BA/farmacocinético que involucra un producto oral con un fármaco con una semivida larga, la caracterización adecuada de la semivida requiere un muestreo de sangre a lo largo de un período prolongado. Para una determinación de BE en un producto oral con un fármaco con una semivida larga, se puede realizar un estudio cruzado, no reiterado, de dosis única, siempre y cuando se utilice un período adecuado de eliminación. Si es problemático realizar un estudio cruzado, se puede utilizar un estudio de BE con diseño paralelo. Para un estudio cruzado o paralelo, el tiempo de recogida de las muestras deberá ser suficiente para asegurar que se haya completado el tránsito gastrointestinal (aproximadamente 2 a 3 días) del fármaco y la absorción de la sustancia farmacológica. Se puede utilizar la Cmax y una AUC oportunamente truncada para caracterizar la exposición máxima y total al fármaco, respectivamente. Para fármacos que muestran una baja variabilidad intraindividual en su distribución y eliminación, se puede utilizar una AUC truncada a las 72 horas (AUC 0-72 h ) en lugar de AUC 0-t o AUC 0- ∞ . Para fármacos que muestran una alta variabilidad intraindividual en su distribución y eliminación, el truncamiento de la AUC demanda cautela. En tales casos, los patrocinadores y/o solicitantes deberán consultar al personal de revisión apropiado.
D. Primer punto de Cmax
El primer punto de una curva de concentración-tiempo en un estudio de BE basado en mediciones de sangre y/o plasma a veces es el punto más alto, dando lugar a una pregunta acerca de la medición de la verdadera Cmax debido a tiempos de muestreo insuficientemente tempranos. Es posible que un estudio preliminar cuidadosamente realizado evite este problema. La obtención de un punto de tiempo temprano entre 5 y 15 minutos después de la administración, seguida por la obtención de muestras adicionales (p.ej., dos a cinco) durante la primera hora después de la administración tal vez sean suficientes para evaluar las concentraciones máxima tempranas. Si se sigue este enfoque de muestreo, deberá considerarse que los conjuntos de datos son adecuados, aun cuando la concentración más alta observada ocurra en el primer punto de tiempo.
E. Fármacos de administración oral indicados para acción localizada
Se puede obtener la documentación de BA de calidad del producto para NDA donde la sustancia farmacológica produce sus efectos por acción local en el sistema gastrointestinal utilizando estudios de eficacia e inocuidad clínica y/o estudios in vitro oportunamente diseñados y validados. Asimismo, se puede lograr la documentación de BE para ANDA, y para tanto NDA como ANDA en presencia de ciertos cambios posteriores a la aprobación, utilizando estudios de BE con criterios de valoración de eficacia e inocuidad clínica y/o estudios in vitro oportunamente diseñados y validados si éstos reflejan efectos clínicos importantes o son más sensibles a los cambios en el desempeño del producto en comparación con un estudio clínico. Para asegurar una inocuidad comparable, es posible que estudios adicionales con y sin alimentos ayuden a entender el grado de exposición sistémica que ocurre tras la administración de un fármaco destinado a acción local en el sistema gastrointestinal.
F. Fármacos con un rango terapéutico estrecho
Esta guía define productos farmacéuticos de rango terapéutico estrecho 10 como aquellos que contienen ciertas sustancias farmacológicas que están sujetas al monitoreo farmacodinámico o de concentración terapéutica del fármaco y/o donde la marca del producto indica una designación de rango terapéutico estrecho. Los ejemplos incluyen digoxina, litio, fenitoína, teofilina y warfarina. Ya que no todos los fármacos sujetos al monitoreo farmacodinámico o de concentración terapéutica del fármaco son fármacos de rango terapéutico estrecho, los patrocinadores y/o solicitantes deberán contactar con la división de revisión apropiada en el CDER para determinar si se debe considerar o no que un fármaco tiene un rango terapéutico estrecho.
Esta guía recomienda que los patrocinadores consideren pruebas y/o controles adicionales para asegurar la calidad de los productos farmacéuticos que contienen fármacos de rango terapéutico estrecho. El enfoque está diseñado para proveer una mayor seguridad de intercambiabilidad para productos farmacéuticos que contienen fármacos de rango terapéutico estrecho especificados. No está diseñado para influenciar el ejercicio de la medicina o la farmacia.
Salvo que se indique lo contrario en una guía específica, esta guía recomienda que el límite de BE tradicional del 80-125% para los fármacos de rango terapéutico no estrecho sea la misma para las medidas de biodisponibilidad (AUC y Cmax) que la de los fármacos de rango terapéutico estrecho.
APÉNDICE 1
Lista de guías que serán reemplazadas
1. Guidelines for the Evaluation of Controlled Release Drug Products [Guías para la evaluación de productos farmacéuticos de liberación controlada] (abril de 1984).
2. Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design [Procedimientos estadísticos para estudios de bioequivalencia utilizando un diseño de cruce estándar de dos tratamientos] (julio de 1992).
3. Oral Extended (Controlled) Release Dosage Form: In Vivo Bioequivalence and In Vitro Dissolution Testing [Formulación farmacéutica de liberación prolongada (controlada) oral: pruebas de bioequivalencia in vivo y disolución in vitro] (septiembre de 1993).
4. Guía para la industria en borrador, In Vivo Bioequivalence Studies Based on Population and Individual Bioequivalence Approaches [Estudios de bioequivalencia in vivo basados en enfoques de bioequivalencia de la población e individuales] (octubre de 1997).
5. Guías de bioequivalencia específicas a fármacos de la División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, Oficina de Ciencia Farmacéutica, Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (sus siglas en inglés es CDER), FDA.
APÉNDICE 2
Diseño y manipulación de datos para estudios farmacocinéticos generales
Se recomiendan los siguientes enfoques generales para los estudios de BE farmacocinéticos in vivo, tanto reiterados como no reiterados, reconociendo que se podrán ajustar los elementos para determinadas sustancias farmacológicas y productos farmacéuticos.
Realización del estudio:
· Se deberá administrar los productos de prueba o referencia con unas 8 onzas (240 mL) de agua a un número apropiado de sujetos en ayunas, salvo que el estudio sea un estudio de BA/BE sobre los efectos de los alimentos.
· Por lo general, se deberá administrar la concentración más alta comercializada como una sola unidad. Si hace falta por razones analíticas, se podrán administrar unidades múltiples de la concentración más alta, siempre y cuando la dosis única total quede dentro del rango de dosis marcado.
· Cada tratamiento deberá estar separado por un período adecuado de eliminación (p.ej., más de 5 veces el período de semivida de las fracciones que van a medirse).
· Deberá enunciarse los números de lote de los productos tanto de prueba como autorizados de referencia, así como la fecha de caducidad del producto de referencia. El contenido farmacológico del producto de prueba no deberá diferir en más del 5 por ciento del producto autorizado de referencia. El patrocinador deberá incluir una declaración de la composición del producto de prueba y, en lo posible, una comparación paralela de las composiciones de los productos de prueba y autorizados de referencia. Según 21 CFR 320.38, se deberá guardar las muestras de los productos de prueba y autorizados de referencia durante 5 años.
· Antes y durante cada fase del estudio, los sujetos deberán (1) poder tomar agua a gusto salvo una hora antes y después de la administración del fármaco; (2) ser provistos de comidas estándares no menos de 4 horas después de la administración del fármaco; (3) abstenerse de bebidas alcohólicas durante las 24 horas previas a cada período de estudio y hasta después de que se haya obtenido la última muestra de cada período.
Obtención de muestras y tiempos de muestreo:
· En condiciones normales, se deberá utilizar sangre, en lugar de orina o tejido. En la mayoría de los casos, se mide el fármaco o sus metabolitos en el suero o el plasma. No obstante, en determinados casos la sangre podrá ser más apropiada para el análisis. Se deberá obtener las muestras de sangre en los momentos apropiados para describir las fases de absorción, distribución y eliminación del fármaco. Para la mayoría de los fármacos, se deberá obtener de 12 a 18 muestras, incluyendo una muestra antes de administrar la dosis, por sujeto por dosis. Este muestreo debería continuar durante por lo menos tres veces la semivida del fármaco o más. El tiempo exacto de la obtención de muestras depende de la naturaleza del fármaco y la contribución de la formulación farmacéutica administrada. Deberá espaciarse la obtención de muestras de tal modo que se pueda calcular con precisión la concentración máxima del fármaco en la sangre (Cmax) así como la constante de velocidad de eliminación final (_ Z ). Deberá obtenerse por lo menos tres a cuatro muestras durante la fase lineal logarítmica final para obtener un cálculo preciso de _ Z de la regresión lineal. Se deberá registrar el tiempo horario real cuando se obtienen las muestras así como el tiempo transcurrido en relación con la administración del fármaco.
Sujetos con concentraciones predosis en plasma:
· Si la concentración predosis es igual o menor al 5 por ciento del valor de la Cmax en ese sujeto, se pueden incluir los datos del sujeto sin ningún ajuste en todas las mediciones y los cálculos farmacocinéticos. Si el valor de la predosis es mayor al 5 por ciento de la Cmax, se deberá eliminar al sujeto de todas las evaluaciones del estudio de BE.
Supresión de datos debido a vómitos:
· Los datos de los sujetos que experimenten emesis durante el transcurso de un estudio de BE para productos de liberación inmediata deberán suprimirse del análisis estadístico si los vómitos ocurren en o antes de 2 veces el Tmax medio. En el caso de productos de liberación modificada, se deberá suprimir los datos de sujetos que experimenten emesis en cualquier momento durante el intervalo posológico marcado.
Se recomienda la presentación de la siguiente información farmacocinética:
· Concentraciones plasmáticas y puntos de tiempo.
· Sujeto, período, secuencia, tratamiento.
· AUC 0-t , AUC 0- ∞ , Cmax, Tmax, _ Z y t 1/ __
· Variabilidad interindividual, intraindividual y/o total, de estar disponible.
· Componente de varianza de interacción de sujeto según formulación (_ D 2 ), si se utiliza el criterio de BE individual.
· Cmin (concentración al final de un intervalo posológico), Cav (concentración media durante un intervalo posológico), grado de fluctuación [(Cmax-Cmin)/Cav] y oscilación [(Cmax-Cmin)/Cmin] si se emplean estudios de estado estacionario.
· AUC parcial, solicitada sólo según lo expuesto en la sección III.A.9.a.
Además, deberá proveerse la siguiente información estadística para AUC 0-t , AUC 0- ∞ y Cmax:
· Media geométrica
· Media aritmética
· Relación de medias
· Intervalos de confianza
Deberá proveerse la transformación logarítmica para las medidas utilizadas para demostrar la BE.
Redondeo de valores de intervalos de confianza:
No deberá redondearse los valores de intervalos de confianza (CI); por lo tanto, para pasar un límite de CI de 80-125, el valor debe ser de por lo menos 80,00 y no más de 125,00.
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