Las Sustancias de Referencia en la industria farmacéutica

Las sustancias de referencia son muy importantes para la industria farmacéutica ya que constituyen una herramienta práctica, directa y confiable en los dictámenes para garantizar los resultados analíticos de laboratorios de control de calidad.

La investigación ha ido renovando día con día las metodologías de análisis, a través de una tecnología analítica avanzada que permite realizar pruebas más precisas y con limites cada vez más estrechos. De esta manera, ha sido necesario crear sustancias que hagan posible la evaluación confiable y exacta de materias primas y productos, así como también la verificación de los equipos de laboratorio que se emplean en la industria farmacéutica.

Por lo anteriormente mencionado los estándares son usados para tres propósitos principales: para ayudar al desarrollo de métodos analíticos apropiados (métodos de referencia), para calibrar sistemas de medición y para verificar y adecuar programas de calidad en mediciones; por lo que se requiere contar con sustancias que por su alta pureza, características criticas y disponibilidad se manejen como sustancias referencia.

La industria farmacéutica ha venido unificando criterios respecto al uso y manejo de las sustancias de referencia..

Las sustancias de referencia por su procedencia y uso se clasifican en:

Sustancias de Referencia de la Farmacopea Internacional - International Chemical Reference Substances (OMS/WHO)

Las Sustancias de Referencia Química Internacionales (ICRS) son establecidas bajo consejo del Comité Experto en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas de la Organización Mundial de la Salud (OMS/WHO). Son proveídas principalmente para uso en ensayos y pruebas físicas y químicas descritos en las especificaciones para el control de calidad de fármacos, que están publicados en la Farmacopea Internacional o propuestos en una monografía preeliminar. El propósito principal de las Sustancias de Referencia Química Internacionales es ser usadas como estándares primarios para calibrar estándares secundarios.

Las Sustancias de Referencia Química Internacionales también pueden ser usadas en pruebas y ensayos no descritos en la Farmacopea Internacional. Sin embargo, la responsabilidad de evaluar la conveniencia de uso de las sustancias recae en el usuario, ó en la comisión farmacopéica pertinente, u otra autoridad que haya prescrito dicho uso.

Sustancias de Referencia U.S. Pharmacopeia (USP)

Los estándares químicos de referencia de la USP han sido factor clave en el desarrollo y fabricación de productos farmacéuticos de alta calidad en todo el mundo. La USP provee de más de 1500 estándares de referencia (el catálogo más grande del mundo) además de otros productos que están en fase de desarrollo.

Sustancias de Referencia European Pharmacopoeia (EP)

El departamento Europeo para la Calidad de las Medicinas (EDQM por sus siglas en inglés) pone a disposición de los usuarios estándares adecuados para su uso en las monografías de la Farmacopea Europea. Más de 1150 sustancias, preparaciones y espectros de referencia de origen químico o biológico se encuentran disponibles.

Sustancias de Referencia British Pharmacopoeia (BP)

Con más de 400 materiales de referencia, la Comisión de Medicamentos asume que la Farmacopea Británica contribuye significativamente al éxito en el control de calidad en los productos terapéuticos al proveer estándares de calidad que los productos deben cumplir en cualquier momento durante su periodo de uso.

Sustancias y Materiales de Referencia del National Institute of Standards and Technology (NIST)

El programa de materiales estándares de referencia incluye más de 1200 materiales distintos que son certificados por sus propiedades químicas o físicas. Los estándares son usados para tres propósitos principales, para ayudar al desarrollo de métodos analíticos apropiados (métodos de referencia); para calibrar sistemas de medición o para verificar y adecuar programas de calidad en mediciones. El National Institute of Standards and Technology (NIST) es parte esencial en los mecanismos de rastreabilidad nacional e internacional.

Sustancias de Referencia para fitofármacos

Cepas liofilizadas de referencia ATCC – Microbiologics

Microbiologics es una compañía autorizada por la ATCC para utilizar sus cultivos de referencia para poder desarrollar y producir cepas liofilizadas utilizables en programas de control y aseguramiento de calidad en los laboratorios de microbiología. Microbiologics cumple con todos los aspectos regulatorios y de preparación de las cepas, proporcionando con cada una de ellas datos y documentos tales como: lote de cultivo, lote de preparación, fecha de caducidad y certificado de análisis.

Proveedora Químico Farmacéutica (PROQUIFA) enfoca sus servicios a los profesionales y técnicos que tienen a su cargo esta responsabilidad en la industria, así como a los centros de educación y a las autoridades correspondientes, con el objeto de que el uso, el manejo y aplicación de los estándares se realicen de manera práctica y confiable.

PROQUIFA es distribuidor oficial autorizado de la USP, en la República Mexicana, Centroamérica y el Caribe para la venta y distribución de los estándares de referencia, así como de sus publicaciones. Así mismo, PROQUIFA distribuye sustancias de referencia para el control de calidad de fármacos de otros organismos como son EP, y BP, con sus respectivas publicaciones.

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DEFINICIÓN DE SUSTANCIAS TÓXICAS, INFLAMABLES Y EXPLOSIVAS.

La cantidad y las características físicas y químicas de las sustancias involucradas en una actividad industrial o de servicios (en proyecto o en operación), así como en un transporte, constituyen los factores de mayor importancia para definir su grado de riesgo. Es por ello, que se han constituido listados de sustancias peligrosas reguladas (principalmente tóxicas o explosivas e inflamables), para las cuales se han fijado cantidades de reporte o de control.

En términos generales las sustancias tóxicas, inflamables y explosivas se clasifican en:

Sustancias de toxicidad aguda : Una sustancia es considerada como un tóxico agudo de acuerdo a que: su concentración capaz de producir la muerte de la mitad o el 50 por ciento (CL50) de los animales expuestos vía inhalación durante ocho horas sea de 0.5 mg/l de aire; o bien que su dosis dérmica que provoca la muerte del 50 por ciento (DL50) de los animales expuestos sea de 50 mg/kg de peso corporal; o que su dosis oral (DL50) sea equivalente a 25 mg/kg de peso corporal. En ausencia de estos valores, se utilizan las concentraciones o dosis más bajas que son letales para cualquier animal de prueba.

Sustancias inflamables : Son aquellas capaces de formar una mezcla, con el aire, en concentraciones tales que las haga formar una flama espontáneamente o por la acción de una chispa. La concentración de dicha mezcla se considera equivalente al límite inferior de inflamabilidad. Dichas sustancias son consideradas como inflamables si poseen un punto de inflamación menor a 60 ºC, una presión de vapor absoluta que no exceda de 2.81 Kg/cm 2 y temperatura de ebullición de 37.8 ° C. Un líquido inflamable es definido por la Asociación Nacional de Protección contra el Fuego (NFPA) como aquel líquido con un punto de flasheo por debajo de los 37.8 ° C. La misma NFPA establece las siguientes subclasificaciones para estos líquidos:

Clase 1A : son aquellos que tienen puntos de flasheo por debajo de los 22.8 ° C y que tienen un punto de ebullición por debajo de 37.8 ° C.
Clase 1B : son aquellos que tienen puntos de flasheo por debajo de los 22.8 ° C y cuyo punto de ebullición es o se encuentra por arriba de 37.8 ° C.
Clase II: son aquellos que tienen puntos de flasheo de 0 por arriba de los 37.8 ° C y debajo de los 60 ° C.
Clase III: líquidos subdivididos en 2 subclases:
Clase IIIA : todos aquellos que tienen puntos de flasheo de o por arriba de 60 ° C y por debajo de 93.3 ° C.
Clase IIIA : todos aquellos que tienen puntos de flasheo de o por arriba de 93.3 ° C.

Sustancias explosivas : Son aquellas que producen una expansión repentina, por turbulencia, originada por la ignición de cierto volumen de vapor inflamable, acompañada por ruido, junto con fuerzas físicas violentas capaces de dañar seriamente las estructuras por la expansión rápida de los gases.

En México, para calcular las cantidades de reporte o de control, se tomó como referencia una distancia de 100 metros, en torno a las fuentes emisoras; dentro de la cual para el caso de sustancias tóxicas, se alcanzaran valores de concentraciones iguales al IDLH; en el caso de sustancias inflamables, se produjeran niveles de radiación térmica iguales a 5 kw/m 2 y para las sustancias explosivas, se presentaran ondas de sobrepresión de 0.5 psi.

El criterio de distanciamiento de 100 metros se adoptó considerando que al desprenderse un gas o evaporarse una sustancia líquida tóxica o inflamable, se formara una nube con forma elíptica, que por la acción del viento, llevara a dicha sustancia a concentrarse en el extremo de la elipse (concentración IDLH para sustancias tóxicas y/o la concentración equivalente al Límite Inferior de Explosividad, LIE, para sustancias inflamables). Para ello, se tomaron en cuenta las consideraciones señaladas en la Guía de Acciones de Emergencia para selección de materiales peligrosos, publicada en 1978 por el Departamento de Transporte (DOT) de Estados Unidos.

Cada país incluye las sustancia en los listados tomando en cuenta otros factores como la existencia de la sustancia, su utilización, la frecuencia en que se haya visto involucrada en accidentes y la gravedad de las repercusiones de los mismos.

En el caso de los Estados Unidos de América, el listado de sustancias reguladas por la Sección 112 (r) de la Ley del Aire Limpio comprende 77 sustancias tóxicas, 63 inflamables y las explosivas listadas por el Departamento del Transporte; por su parte el listado de la Directiva del Consejo de la Unión Europea promulgada en 1982 reúne 180 sustancias tóxicas, inflamables y explosivas. En Canadá, se han establecido tres listados de sustancias peligrosas; la lista 1, es una lista corta que incluye a las sustancias de alta prioridad comúnmente encontradas en el país en fuentes fijas y en el transporte en cantidades por arriba de los umbrales considerados en las cantidades de reporte, por lo cual existe una alta probabilidad de que causen muertes al ocurrir un accidente. La lista 2, es una lista más larga, e incluye a las mismas sustancias de la lista 1 manejadas en cantidades inferiores, así como otras que en caso de liberación súbita pudieran causar fatalidades, y la lista 3 comprende otras sustancias peligrosas frecuentemente encontradas en Canadá pero en cantidades mucho menores y que tienen poca probabilidad de verse involucradas en accidentes graves.

Cabe destacar que también existen variaciones en la forma en que se fija la cantidad de reporte o de control de una sustancia peligrosa de un país a otro, que dependen de la forma en que se concibe la distancia que separa a las unidades que la contienen en la misma o en distintas áreas de una misma instalación, como se indica a continuación.

En el caso de la legislación de Estados Unidos, se considera que en una fuente fija se encuentra una cantidad de reporte o de control, cuando la cantidad total de la sustancia regulada contenida en un proceso es superior al umbral o límite establecido.

Mientras que por proceso se entiende cualquier actividad que involucra a la sustancia regulada y que incluye cualquier uso, almacenamiento, manufactura, manejo o movilización de la misma, o combinaciones de estas actividades. También se considera como un proceso unitario a varios recipientes físicamente interconectados o a varios recipientes cercanos conteniendo la sustancia regulada, que en el caso de un accidente pueden verse involucrados en la liberación de la misma.

A su vez, se define por fuente fija, cualquier edificio, estructura, equipo, instalación o actividades fijas emisoras de sustancias reguladas, que pertenecen a una misma empresa, y que están localizadas en una o más propiedades contiguas, controladas por un mismo operador, y a partir de las cuales puede producirse la liberación accidental de dichas sustancias.

En dicho país, la lista de sustancias reguladas está basada en la toxicidad aguda, historia de accidentes y volatilidad. Los valores de las cantidades de control o umbrales (TQ) de las sustancias tóxicas, están comprendidos entre 500 y 20 mil libras, mientras que para las sustancias inflamables se fija un TQ de 10 mil libras y para las explosivas de cinco mil.

En el caso de la Directiva del Consejo de la Unión Europea (82/501/CEE), las cantidades de reporte o de control, se refieren a cada instalación o conjunto de instalaciones del mismo fabricante cuando la distancia entre las mismas no es suficiente para evitar, en circunstancias previsibles, un aumento de los riesgos de accidentes graves. O bien, se refieren a cada conjunto de instalaciones de un mismo fabricante cuando la distancia que las separa sea inferior a aproximadamente 500 metros.

En México, de acuerdo con la Ley General del Equilibrio Ecológico y Protección al Ambiente, publicada en 1988, la clasificación de las actividades riesgosas se sustentó en el uso de sustancias peligrosas en cantidades que ameritaran su control (llamadas cantidades de reporte). De ahí que se elaboraran y publicaran en el Diario Oficial de la Federación, listados de sustancias tóxicas (el 28 de marzo de 1990) e inflamables y explosivas (el 4 de mayo de 1992), y sus cantidades de reporte.

Para determinar las cantidades umbrales o límites, denominadas cantidades de reporte de las sustancias identificadas como tóxicas, la concentración máxima fue comparada con los niveles máximos permitidos (dosis) que aseguren el bienestar y salud del ser humano. Con base en la aplicación de modelos matemáticos, se simuló la dispersión de una nube de gas o vapor, emitida accidentalmente, mediante lo cual se determinó la concentración máxima de cada sustancia que se podría alcanzar a una cierta distancia a partir de la fuente, en condiciones meteorológicas estables.

Las sustancias incluidas en los listados, se seleccionaron a partir de diversas listas tales como: el listado de sustancias identificadas por la Agencia Ambiental de los Estados Unidos de América como agudamente tóxicas; listados de sustancias consideradas por la Ley General de Salud, de la Secretaría de Salud; listado de sustancias que requieren permiso para su importación a territorio nacional; así como sustancias para las cuales se han fijado límites de exposición a nivel ocupacional por la Secretaria de Trabajo y Previsión Social.

Después de establecer una comparación entre los listados anteriores, se decidió la inclusión de todas las sustancias que:

En total se reunieron en los dos listados 481 sustancias (233 tóxicas y 248 inflamables y explosivas). Está previsto, siguiendo el ejemplo de los países que han revisado y adecuado sus listados conforme a la experiencia y al avance en el conocimiento, someter a revisión los listados actuales para su adecuación. En particular, porque se ha identificado que en ellos se han incluido las diversas especies químicas que se encuentran en un mismo producto comercial, como es el caso del propano, butano, 1-buteno, 2-buteno, 2-butino, 2-metil-propeno, propileno y propino, contenidos en el gas LP y que no requerirían ser considerados por separado. Lo mismo ocurre con la gasolina, sobre la cual se detallan 38 especies, o bien, con otras sustancias que cuentan con diversos isómeros. Lo cual hace innecesariamente largos los listados y no contribuye a disminuir los riesgos en su manejo.

Es importante tener presente que para decidir como clasificar las actividades altamente riesgosas en México, no se creyó conveniente simplemente adoptar alguna de las clasificaciones de otro país, ya que nuestra realidad puede ser totalmente distinta, el grado de conciencia y capacidad de manejar los materiales peligrosos puede diferir y la vulnerabilidad de las poblaciones vecinas a las actividades riesgosas puede ser más alto.

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¿Cuál es la importancia de la fotoestabilidad en productos y sustancias químicas?

Los ensayos de fotoestabilidad de productos y sustancias químicas son una parte importante dentro de las actividades de I+D y Control de Calidad de las industrias cosméticas, químicas, alimenticias y farmacéuticas.

Pero, ¿qué es el ensayo de fotoestabilidad?

Los ensayos de estrés, son los que se realizan para determinar la estabilidad intrínseca de la molécula mediante el establecimiento de sus patrones de degradación y la validación de la estabilidad, indicando cuán adecuados son los procedimientos analíticos empleados, como son los estudios de fotoestabilidad.

La fotoestabilidad o prueba de ventana, evalúa la estabilidad de un producto frente a la radiación luminosa, cuya fuente puede ser luz solar directa o luz artificial.

Fotoestabilidad en la Guía ICH Q1B:

“Las características intrínsecas de fotoestabilidad de las nuevas drogas y productos deben ser evaluadas para demostrar que la exposición a la luz no resulta en cambios no deseados”.

“Las muestras deben ser expuestas a la luz, asegurando una iluminación total de no menos de 1.2 millones de lux-hora (luz blanca) y una energía ultravioleta integrada de no menos de 200 watt-hora/metro2”

“Para asegurar que la exposición a la luz especificada se obtuvo, las condiciones deben monitorearse con radiómetros/luxómetros calibrados”.

Proveedores de cámaras de fotoestabilidad

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Especificación Técnica de la Cámara de Fotoestabilidad SCT Pharma ICH 830LUM_Q1B2-V.00