Revlon Inc., que se enfrenta a una montaña de deuda y de productos no vendidos en las estanterías de los minoristas, reportó pérdidas para el cuarto trimestre fiscal que duplicaron las expectativas de Wall Street.
First Call/Thomson Financial estimaban una pérdida de 0.27 centavos por acción.
07-Febrero-2001
Revlon reporta pérdidas 48.4 mdd
Fuente: Intélite
Revlon Inc., que se enfrenta a una montaña de deuda y de productos no vendidos en las estanterías de los minoristas, reportó pérdidas para el cuarto trimestre fiscal que duplicaron las expectativas de Wall Street.
First Call/Thomson Financial estimaban una pérdida de 0.27 centavos por acción.
07-Febrero-2001
Revlon reporta pérdidas 48.4 mdd
Fuente: Intélite
Revlon Inc., que se enfrenta a una montaña de deuda y de productos no vendidos en las estanterías de los minoristas, reportó pérdidas para el cuarto trimestre fiscal que duplicaron las expectativas de Wall Street.
First Call/Thomson Financial estimaban una pérdida de 0.27 centavos por acción.
Por Timothy Willard, vicepresidente de comunicaciones, Asociación Nacional de
Elaboradores de Alimentos (EUA).
Los procesos que retardan el deterioro de los alimentos y prolongan su vida en los estantes contribuyen de manera importante a la seguridad alimentaria mundial al proveerles a los consumidores alimentos cuya innocuidad y calidad nutritiva son incuestionables, dice Timothy Willard, vicepresidente de comunicaciones de la Asociación Nacional de Elaboradores de Alimentos. Willard se refiere a tecnologías como el empaque aséptico, la irradiación de alimentos, el proceso de ultrapresurización, los impulsos del luz, la luz ultravioleta y varios sistemas de manejo seguro de los alimentos.
Cualquier planteamiento del tema del abastecimiento de alimentos en el mundo -- y de la provisión de alimentos sanos y nutritivos a los consumidores de todas las naciones -- deberá subrayar la importancia de la seguridad alimentaria, así como la función crucial de las tecnologías de elaboración de alimentos que garantizan la seguridad y la innocuidad de los alimentos para aquellos que padecen de desnutrición crónica en el mundo.
Un objetivo prioritario de la actividad elaboradora de alimentos es retrasar el deterioro de los alimentos y prolongar su vida en los estantes. Muchos procesos de elaboración, como el envasado, transforman los productos perecederos en productos estables, nutritivos e innocuos durante años.
La industria elaboradora de alimentos comparte con los organismos de gobierno y las organizaciones internacionales tales como el Codex Alimentarius (Código Alimentario) el objetivo común de garantizar la provisión a los consumidores de alimentos innocuos y nutritivos, y de que las leyes y regulaciones que gobiernan los alimentos se basen en principios científicos. La ciencia, aplicada a la producción, elaboración, envasado y distribución de alimentos, hace posible la producción de alimentos innocuos, íntegros y nutritivos. Un sistema basado en principios científicos para la seguridad alimentaria mundial deberá incluir toda la cadena alimenticia, desde la granja hasta la mesa, y la educación eficaz del consumidor sobre la seguridad alimentaria.
Los esfuerzos de cooperación realizados entre la industria alimentaria y los organismos normativos nacionales e internacionales son fundamentales. Interesa a todos que acreciente el prestigio y la credibilidad de esos organismos. Además, se debe educar a los consumidores sobre las actividades de rigurosa seguridad que llevan a cabo la industria elaboradora de alimentos y los organismos normativos para ganar su confianza en la seguridad del abastecimiento de alimentos.
Con demasiada frecuencia, la innocuidad de los alimentos no se incluye en la agenda de temas de la seguridad alimentaria mundial. En los países industrializados, los consumidores suelen dar por sentadas la suficiencia y la innocuidad del abastecimiento de alimentos. Sin embargo, en los países en desarrollo la existencia de un abastecimiento suficiente e innocuo, particularmente para los niños, es una cuestión crítica.
La elaboración de alimentos en todas sus diversas formas reporta beneficios incalculables en términos de disponibilidad, vida en estantes e innocuidad. Es fundamental para la alimentación innocua de naciones en las que el deterioro y otros daños a los alimentos significan problemas muy serios. Además, ya que los productos elaborados de todo tipo retienen sus características nutritivas por un tiempo prolongado, son a menudo la única manera de proporcionar un abastecimiento adecuado de productos nutritivos a países que experimentan escasez crónica de alimentos.
Las tecnologias de elaboracion de alimentos
Las nuevas tecnologías de elaboración de alimentos pueden desempeñar una función importante ya que ayudan a mejorar la seguridad e innocuidad de los alimentos. Algunos ejemplos de las tecnologías ya en uso y de las que se van desplazando de la etapa de investigación hacia el terreno de la práctica son las siguientes:
Empaque aséptico (libre de gérmenes), esta técnica aumenta considerablemente la vida en estantes de varios alimentos prescindiendo de la refrigeración. Los usos del empaque aséptico se extienden desde las bebidas hasta los alimentos en estado semisólido tales como guisos. Los adelantos en empaque aséptico son el resultado de los esfuerzos de colaboración entre investigadores de Estados Unidos y de Europa.
Irradiación de alimentos, no es una tecnología nueva pero se utiliza cada vez más tanto en los países industrializados como en los países en desarrollo. Reduce las pérdidas de productos agrícolas después de la cosecha causadas por la infestación por insectos o el deterioro por microbios. La irradiación es también un instrumento importante de la seguridad alimentaria porque destruye los agentes patógenos transmitidos por vía alimentaria tales como salmonela y E coli. Además, puede prolongar la vida de estante de productos perecederos como las frutas, hortalizas, carnes y pollo. La irradiación es una tecnología económica y segura que ha sido aprobada en más de 40 países en todo el mundo, además de ser avalada por organismos internacionales tales como la Organización Mundial de Salud (OMS).
Proceso de ultrapresurización, mediante esta técnica, los alimentos se colocan dentro de un recipiente flexible y se someten a presiones equivalentes a 100.000 veces la presión de aire en la atmósfera de la Tierra. Se logra de esta manera la pasteurización del producto que lo hace más innocuo y prolonga su vida de estante. Una investigación conjunta realizada por Estados Unidos y México desarrolló una mezcla para guacamole con vida de anaquel prolongada que está ahora a la venta en ambos países.
Impulsos de luz de gran intensidad, es un proceso mediante el cual se proyecta una luz blanca de gran intensidad -- muy superior a la de la luz solar -- que "descontamina la superficie" de los productos alimenticios tales como las frutas, hortalizas y la carne sin moler.
Luz ultravioleta, se utiliza para pasteurizar productos alimenticios tales como los jugos de fruta. La luz ultravioleta se aplica a los jugos para pasteurizarlos sin necesidad de aportar calor (como la pasteurización en frío), con lo que se contribuye a la innocuidad de los jugos y, en algunos casos, se evita la adición de agentes de preservación.
Punto Crítico de Control del Análisis de Peligros (HACCP) es un sistema de tecnología avanzada para la manipulación de alimentos conforme a normas sanitarias establecidas. El sistema está orientado a identificar los puntos críticos de control de la producción de alimentos y a tomar medidas correctivas antes de que ocurran problemas de seguridad alimentaria. El HACCP asegura la utilización de prácticas sanitarias y óptimas de preparación de alimentos que hacen posible la manufactura de alimentos innocuos y sanos. Por ejemplo, la correcta manipulación de los ingredientes y la limpieza a fondo del equipo luego del tratamiento de alimentos hace posible que las empresas elaboradoras lleve mejor control de los ingredientes que pueden causar alergias en algunos consumidores (como nueces y leche), y aseguren que no se incluyan, ni siquiera en cantidades mínimas, en productos alimenticios en los que su uso no es deliberado.
La seleccion de tecnologias adecuadas
Si bien las ventajas obtenidas de estas nuevas tecnologías son impresionantes, es importante subrayar que las tecnologías o métodos que durante más tiempo se han utilizado en la elaboración de alimentos pueden ser sumamente beneficiosos para mejorar la innocuidad y seguridad de los alimentos en los países en desarrollo. La introducción de procedimientos tradicionales como el envasado en lata podría mejorar notablemente la seguridad de los alimentos en países donde el uso de estas tecnologías o prácticas no es extendido. Por ejemplo, la mayoría del atún enlatado que se vende en Estados Unidos se elabora y envasa en Tailandia, donde la industria de alimentos y la economía nacional se han beneficiado considerablemente del establecimiento de operaciones comerciales de enlatado a gran escala. En los países en desarrollo, la atención no se debe centrar en la búsqueda de tecnologías nuevas para mejorar la seguridad alimentaria, sino en adoptar aquéllas más adecuadas a los requerimientos y recursos del país.
Así también, puede resultar difícil establecer y usar tecnologías innovadoras de elaboración de alimentos en países en desarrollo debido a que hay necesidad de agua potable para la manufactura higiénica de los alimentos, de procesos que garanticen la innocuidad de los ingredientes crudos utilizados y de educación sobre seguridad alimentaria para los empleados de las plantas elaboradoras. Estas consideraciones suponen cambios de gran envergadura en las sociedades de los países en desarrollo, como pueden ser, por ejemplo, en el sistema de educación del país o en la infraestructura de abastecimiento de agua.
La investigación sobre la seguridad alimentaria debería ser un proceso de colaboración entre los países desarrollados y los países en desarrollo. Asimismo debemos involucrar varias organizaciones científicas y diversas perspectivas para abordar las cuestiones sobre seguridad alimentaria, y los métodos de investigación que aumentan la innocuidad de los alimentos y la seguridad alimentaria en todo el mundo.
Obviamente, los programas de educación del consumidor son parte integrante de los nuevos procesos de base científica. Es imprescindible que los consumidores comprendan los beneficios de los plaguicidas, la biotecnología y la irradiación para lograr los objetivos de seguridad alimentaria en el mundo.
La elaboración de alimentos y sus beneficios concomitantes de la innocuidad de los alimentos es una tecnología que puede exportarse. A medida que esta tecnología se transfiere, y más países del mundo toman parte en la elaboración de alimentos, se podrá proveer productos más innocuos y de más larga vida de estante para los ciudadanos de esos países, los que, por consiguiente, contribuirán a su seguridad alimentaria. Con el tiempo, estos países podrán exportar sus propios productos elaborados con lo que no sólo mejorará su situación económica y su participación en el mercado internacional, sino que contribuirán a la seguridad alimentaria de todo el mundo.
La industria elaboradora de alimentos de Estados Unidos está dispuesta a ayudar a educar a consumidores y funcionarios de gobierno de todo el mundo sobre nuevas y actuales tecnologías de elaboración de alimentos, y proporcionar asistencia técnica y operacional a los países que están dispuestos a apoyar los objetivos de seguridad alimentaria del mundo.
Para contactar a empresas que ofrecen equipos para la conservación de alimentos haga click aquí
La
Goma Guar se deriva del endospermo molido de la planta
de guar, Cyamopsis tetragonolobus, de la familia de
las leguminosas. La planta es cultivada comercialmente
en India y Pakistán para el consumo humano y
animal. También es cultivada en el semiárido
sudoeste de los Estados Unidos. El tiempo de cultivo
es de aproximadamente 20 a 25 semanas. La planta de
guar es una leguminosa que lleva una vaina, fijador
del nitrógeno, es robusta y resistente a sequedad
y crece con tallos de 1 a 2 m de altura. Las vainas
de la semilla tienen aproximadamente 15 cm de largo
y contienen seis a nueve semillas de aproximadamente
2 a 3 mm en el diámetro. Aproximadamente 14 a
16% de la semilla son la cáscara, 38 a 45% representan
el endospermo y 40 a 46% el germen.
Procesamiento
En
el procesamiento comercial de la goma guar, se utiliza
una variedad de métodos para separar eficazmente
el endosperma de la cáscara y del germen. La
cáscara se elimina remojando en agua y posterior
molienda en varias fases y cernido, o calentando y carbonizando
la cáscara por tratamiento con fuego. Después
se usa una molienda diferencial para separar el germen
del endosperma, ya que hay una diferencia en la dureza
de cada componente. Se puede usar molinos de roce, de
martillo, o de rodillo. El endosperma separado, que
contiene 80% galactomano, se muele finalmente a un tamaño
de partícula fino y se vende como goma guar.
Características
físicas
La
Goma Guar es un polvo blanco a blanco-amarillento, casi
sin olor y sin sabor. Las calidades técnicas
son ligeramente más oscuras en el color. Los
tamaños de la malla fácilmente disponibles
son de 40 a 300 milimicrones.
Solubilidad
La
Goma Guar se dispersa e hidrata casi completamente en
agua frío o caliente, formando soluciones muy
viscosas. Es insoluble en solventes orgánicos.
Viscosidad
La
viscosidad de dispersiones o soluciones de goma guar
depende de temperatura, tiempo, concentración,
pH, velocidad de agitación y tamaño de
la partícula del polvo,. En agua fría
la viscosidad máxima se logra en 1 a 4 horas.
El polvo más fino de goma guar se hidrata más
rápido que los polvos gruesos. Para uso en alimentos
la viscosidad de una solución al 1% varía
de 2000 a más de 5000 cps.
Características
químicas
Goma
Guar, como la goma de algarrobo, es un polisacárido
que tiene una cadena recta de D-mannopyranose unidos
por B-(1->4) juntas con bifurcaciones laterales de
unidades solas de D-galactopyranose y unida las otras
unidades de manosa por juntas de (1->6). El peso
molecular de este galactomano es 220, +/- un 10%. La
goma de algarrobo tiene bifurcaciones únicas
de galactosa en cada cuarta unidad del manosa. La bifurcación
lateral mayor de las moléculas de goma guar causa
su mejor hidratación en agua fría, así
como una mayor actividad en la fijación de hidrógeno.
En promedio, la goma guar contiene 80% galactomannan,
12% agua, 5% proteína, 2% residuo insoluble en
ácidos o fibra cruda, 0,7% ceniza, 0,7% grasa,
un rastro de metales pesados, cero arsénico,
y cero plomo, aproximadamente.
pH
El
pH de una solución al 1% de goma guar está
entre 5,0 y 7,0. Las soluciones de goma guar tienen
una acción de buffer y son muy estables a pH
de 4 a 10,5. El método preferido para preparar
una solución con un pH muy bajo o muy alto es
preparar una solución con un pH de 8 y entonces
ajustar el pH a tan alto como mayor de pH 11 o a tan
bajo como pH 1. La hidratación más rápida
ocurre entre el pH 7,5 y 9.
Compatibilidad
La
Goma Guar es un polímero no iónico compatible
con la mayoría de otros hidrocoloides vegetales
como tragacanto, karaya, arábiga, el agar, alginatos,
carragenatos, goma de algarrobo, pectina, metilcellulosa
y carboxy-metilcellulosa. La Goma Guar también
es compatible con casi todos los almidones químicamente
modificados, almidones crudos, celulosas modificadas,
polímeros sintéticos, y proteínas
solubles en agua. Algunas sales multivalentes y solventes
miscibles en agua alteran la hidratación y la
viscosidad de soluciones de goma guar y producen geles.
El ion del borato inhibirá la hidratación
de goma guar.
La
Formación de GeI
El
ion del borato actúa como un agente de vinculación
cruzada con goma guar hidratada formando geles de estructuras
cohesivas. La formación y fuerza de estos geles
dependen del pH, temperatura y concentraciones de los
reactivos.La transformación de solución
en gel es reversible ajustando el pH debajo de 7 o calentando.
La nueva solución tendrá la misma viscosidad
como la solución original.
Preservativos
Las
soluciones de Goma Guar como la de otros hidrocoloides
vegetales están sujeto al ataque bacteriano.
Una mezcla de 0,15% metil- y 0,02% propil- parahidroxi-benzoato
puede usarse para conservar las soluciones de goma guar.
Para las aplicaciones en alimentos, se recomienda especialmente
benzoato de sodio y ácido cítrico. El
ácido sórbico y/o Sorbato de Potasio también
se usa como un preservativo para goma guar en quesos
procesados.
Usos
Goma
Guar se usa principalmente para espesar soluciones acuosas
y para controlar la movilidad de materiales dispersados
o disueltos.
Alimentos
Alimentos
lácteos
La
característica de goma guar como fijador de agua
la hace ideal como agente de hidratación rápida
en la formación de soluciones coloidales viscosas.
Es versátil como espesante o modificador de viscosidad.
La Goma Guar se usa en los estabilizadores de helado,
sobre todo a temperatura alta, en procesos de tiempo
corto dónde las condiciones requieren 80 º
C durante 20 a 30 segundos. Goma Guar también
se usa en la estabilización de chupa-chupas y
sorbetes. Se usa en una variedad de productos de queso
suaves, en quesos crema procesados y pasteurizados y
en la producción para aumentar el rendimiento
de sólidos de la cuajada. Produce cuajadas suaves,
compactas, de textura excelente. Los quesos cremosos
se producen mezclando 1 a 2% goma guar con los otros
ingredientes del queso, fundiendo, y después
enfriando la mezcla homogénea.
Productos
de panadería
Goma
Guar, cuando es agregada a diferentes tipos de masas
durante el amasado, aumenta el rendimiento, da mayor
elasticidad, y produce una textura más suave,
vida de estante más larga y mejores propiedades
de manejo. En pasteles y masas de bizcocho, goma guar
produce un producto más suave que se saca fácilmente
de los moldes y se rebana fácilmente sin desmenuzar.
Carne
Goma
Guar actúa como un aglutinante y lubricante en
la fabricación de una variedad de productos de
carne como salchichas, productos de carne llenados y
comida animal enlatada. Goma Guar disminuye la pérdida
de peso durante el almacenamiento.
Bebidas
Goma
Guar es útil espesando diferentes bebidas de
fruta y bebidas dietéticas sin azúcar.
Goma Guar más carragenato se usa para estabilizar
jarabes de chocolate y mezclas de chocolate en polvo.
Néctares de frutas que consisten de puré
de fruta, jugo de fruta, azúcar, ácido
ascórbico y ácido cítrico obtienen
una textura buena y una viscosidad estable mediante
la adición de 0,2 a 0,8% goma guar.
Aderezos
y salsas
La
propiedad para espesar de la goma guar se usa para mantener
la estabilidad y apariencia de aderezos, salsas de encurtidos,
aderezos condimentados y salsas de barbacoa. Goma Guar
es compatible con las emulsiones muy agrias y eficaz
a porcentajes de 0,2 a 0,8% del peso total.
Productos
farmacéuticos y Cosméticos
Goma
Guar se usa como un depresor del apetito y como desintegrador
y agente aglutinador en tabletas comprimidas. También
se usa para espesar diferentes cosméticos como
lociones y cremas.
Industrial
Industria
del papelUno de los mayores usos de la goma guar en
este segmento donde se le utiliza como agente retenedor
de humedad en los procesos de manufactura de papel confiriéndoles
características especiales, se usa también
como corrector de irregularidades en las prensas y calandras.
Industria
minera
Goma
Guar su usa como floculante en el proceso de separación
de líquidos de sólidos por medio de filtración,
sedimentación y clarificación. Goma guar
acelera la sedimentación de lodos suspendidos
y facilita su remoción. También se usa
como depresor de talco en operaciones de minería.
Industria
del tabaco
Goma
Guar se usa como aglutinante de tabaco fragmentado en
la producción de hojas del tabaco reconstituidas.
Estas hojas flexibles, con la fuerza tensil y espesor
de una hoja de tabaco, retienen las características
de sabor y aroma del tabaco y se mezclan con hojas de
tabaco. Las hojas son formadas pasando una mezcla húmeda
de goma guar, el humectante, y el polvo de tabaco entre
rodillos de acero que giran a velocidades periféricas
diferentes permitiendo la reincorporación de
partículas que originalmente no podían
ser utilizadas.
Industria
textil
Los
derivados de Goma Guar se usan en los procesos de impresión
por rodillo o de silk screen, así como en agentes
de acabados. Estos derivados también se usan
como espesativo de pastas de impresión.
Explosivos
Como
agente impermeabilizante, la goma guar se ha usado para
producir un explosivo de nitrato de amonio resistente
al agua.
Tratamiento
de agua
La
Goma Guar es aprobada por el Servicio de Salud Pública
americano para su uso en el tratamiento de agua potable,
junto con otros coagulantes como alumbre (potasio de
sulfato aluminio) hierro (III) sulfato, y cal (óxido
de calcio). Goma Guar aumenta el tamaño de los
floculos formados por el coagulante inicialmente, incrementando
la sedimentación de impurezas sólidas,
reduciendo el paso de sólidos a los filtros y
el tiempo entre retro-lavados. En aguas industriales,
goma guar forma flóculos con arcilla, sílice,
carbonatos e hidróxidos cuando es usado solo
o junto con coagulantes inorgánicos.
Perforación
petrolera
La
goma guar se usa a menudo para controlar el flujo de
agua y como un coloide protector en lodos de perforación
de pozos petroleros. También se usa en la fractura
de ácidos para aumentar el flujo de petróleo.
26-04-2006
Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata
Por: FDA /
Fuente: QuimiNet |
Sectores relacionados:
Farmacéutica |
Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata
I. INTRODUCCIÓN
Esta guía está elaborada para formas de dosificación de liberación inmediata (IR) y tiene el propósito de proveer (1) recomendaciones generales para las pruebas de disolución; (2) enfoques para establecer especificaciones de disolución relacionadas con las características biofarmacéuticas de la sustancia medicinal; (3) métodos estadísticos para comparar los perfiles de disolución; y (4) un proceso para ayudar a determinar cuándo las pruebas de disolución bastan para otorgar una exención de un estudio de bioequivalencia in vivo . Este documento también provee recomendaciones para pruebas de disolución para ayudar a asegurar calidad y rendimiento continuos del producto medicinal después de ciertos cambios de fabricación posteriores a la aprobación. Se provee información sumaria sobre la metodología de disolución, los aparatos y las condiciones operativas para las pruebas de disolución de productos de IR en forma resumida en el Apéndice A. Esta guía tiene el propósito de complementar la guía de SUPAC-IR para la industria: Formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata ; Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: q uímica, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo , con referencia específica a la generación de perfiles de disolución con fines comparativos.
II. ANTECEDENTES
La absorción de un fármaco desde una forma de dosificación sólida tras la administración oral depende de la liberación de la sustancia medicinal del producto medicinal, la disolución o solubilización del fármaco bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad por el sistema gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de estos primeros dos pasos, la disolución in vitro puede ser relevante a la predicción del rendimiento in vivo . En base a esta consideración general, se utilizan las pruebas de disolución in vitro para las formas de dosificación oral sólidas, como comprimidos y cápsulas, para (1) evaluar la calidad de un producto medicinal lote a lote; (2) guiar el desarrollo de nuevas formulaciones;
y (3) asegurar la calidad y el rendimiento continuados del producto después de ciertos cambios, tales como cambios en la formulación, el proceso de fabricación, el sitio de fabricación y el aumento en escala del proceso de fabricación.
Se deberá considerar el conocimiento actual acerca de la solubilidad, permeabilidad, disolución y farmacocinética de un producto medicinal al definir las especificaciones de las pruebas de disolución para el proceso de aprobación del fármaco. También se deberá utilizar este conocimiento para asegurar la equivalencia continuada del producto, así como para asegurar la igualdad del producto bajo ciertos cambios de escala y posteriores a la aprobación.
Las solicitudes de fármacos nuevos (NDA) presentadas a la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) contienen datos de biodisponibilidad y datos de disolución in vitro que, junto con los datos de química, fabricación y controles (CMC), caracterizan la calidad y el rendimiento del producto medicinal. Por lo general se obtienen los datos de disolución in vitro de tandas que han sido utilizadas en estudios clínicos y/o de biodisponibilidad fundamentales y de otros estudios humanos realizados durante el desarrollo del producto. Se requieren datos de bioequivalencia aceptables y datos comparables de disolución in vitro y CMC para la aprobación de las solicitudes abreviadas de fármacos nuevos (ANDA) (21 CFR 314.94). Las especificaciones in vitro para los productos genéricos deberán establecerse en base a un perfil de disolución. Para las solicitudes de fármacos nuevos, así como las solicitudes de fármacos genéricos, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas aceptables clínicas, de biodisponibilidad y/o bioequivalencia.
Una vez establecidas las especificaciones en una NDA, se publican las especificaciones de disolución para la seguridad cualitativa de tanda en tanda en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) como normas en compendio, que se convierten en las especificaciones oficiales para todos los productos de IR posteriores con los mismos ingredientes activos. Por lo general, estas normas de disolución en compendio son pruebas de disolución de punto único, no perfiles.
III. SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACÉUTICA
En base a la solubilidad y permeabilidad de los fármacos, se recomienda el siguiente Sistema de Clasificación de Biofarmacéutica (BCS) en la literatura (Amidon 1995):
Caso 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad
Caso 2: Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad
Caso 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad
Caso 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad
Se puede utilizar esta clasificación como base para establecer las especificaciones de disolución in vitro y también puede proveer una base para predecir la probabilidad de lograr una correlación in vivo-in vitro (IVIVC) exitosa. La solubilidad de un fármaco se determina disolviendo la dosis unitaria más alta del fármaco en 250 mL de tampón ajustado a un pH de entre 1,0 y 8,0. Se considera que una sustancia medicinal es altamente soluble cuando la dosis/el volumen de solubilidad de la solución son menores de o igual a 250 mL. Por lo general los fármacos de alta permeabilidad son aquellos con un grado de absorción mayor del 90% ante la ausencia de
inestabilidad documentada en el sistema gastrointestinal o cuya permeabilidad se haya determinado experimentalmente. El BCS sugiere que para fármacos de alta solubilidad, alta permeabilidad (caso 1) y en algunos casos para fármacos de alta solubilidad, baja permeabilidad (caso 3), una disolución del 85% en 0,1N de HCl en 15 minutos puede asegurar que la biodisponibilidad del fármaco no esté limitada por disolución. En estos casos, el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco es el vaciamiento gástrico.
El tiempo de residencia (vaciamiento) gástrico T50% medio es de 15-20 minutos bajo condiciones de ayuno. En base a esta información, una conclusión conservadora es que un producto medicinal que experimenta una disolución del 85% en 15 minutos bajo condiciones de prueba de disolución suaves en 0,1N de HCl se comporta como una solución y por lo general no debería tener ningún problema de biodisponibilidad. Si la disolución es más lenta que el vaciamiento gástrico, se recomienda un perfil de disolución con puntos temporales múltiples en medios múltiples.
En el caso de fármacos de baja solubilidad/alta permeabilidad (caso 2), la disolución del fármaco puede ser el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco y se puede esperar una IVIVC. Se recomienda un perfil de disolución en medios múltiples para los productos medicinales de esta categoría. En el caso de fármacos de alta solubilidad/baja permeabilidad (caso 3), la permeabilidad es el paso de control de velocidad y es posible una IVIVC limitada, según las velocidades relativas de disolución y tránsito intestinal. Los fármacos del caso 4 (es decir, baja solubilidad/baja permeabilidad) presentan problemas significativos para la entrega oral del fármaco.
IV. CÓMO ESTABLECER LAS ESPECIFICACIONES DE DISOLUCIÓN
Se establecen las especificaciones de disolución in vitro para asegurar la constancia de tanda en tanda y para indicar posibles problemas con la biodisponibilidad in vivo . Para las NDA, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas clínicas, de biodisponibilidad fundamental y/o bioequivalencia aceptables. Para las ANDA/AADA, las especificaciones de disolución deberán basarse en el rendimiento de las tandas de bioequivalencia aceptables del producto medicinal. Las especificaciones de disolución de las NDA deberán basarse en la experiencia obtenida durante el proceso de desarrollar el fármaco y el rendimiento in vitro de tandas de prueba apropiadas. En el caso de un producto medicinal genérico, por lo general las especificaciones de disolución son las mismas del fármaco de referencia que figura en la lista (RLD). Se confirman las especificaciones probando el rendimiento de disolución del producto medicinal genérico de un estudio de bioequivalencia aceptable. Si la disolución del producto genérico es sustancialmente distinta en comparación con la del fármaco de referencia que figura en la lista y los datos in vivo siguen siendo aceptables, se puede establecer una especificación de disolución distinta para el producto genérico. Una vez que se establece una especificación de disolución, el producto medicinal deberá cumplir con esa especificación a lo largo de su vida de estante.
La guía Q1A de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) ( Pruebas de estabilidad de sustancias medicinales y productos medicinales nuevos ) ha recomendado que para una NDA se coloquen tres tandas (dos piloto y una de menor escala) en pruebas de estabilidad. Estas tandas también pueden utilizarse para establecer especificaciones de disolución cuando existe una relación oportuna de bioequivalencia entre estas tandas y tanto la tanda de ensayo clínico fundamental como el producto medicinal propuesto para el mercado.
La guía describe tres categorías de especificaciones de pruebas de disolución para productos medicinales de liberación inmediata.
· Especificaciones de punto único
Como prueba de control de calidad rutinaria. (Para productos medicinales altamente solubles y de rápida disolución.)
· Especificaciones de dos puntos
1. Para caracterizar la calidad del producto medicinal.
2. Como prueba de control de calidad rutinaria para ciertos tipos de productos medicinales (p.ej., un producto medicinal de disolución lenta o poco soluble en agua como carbamazepina).
· Comparación de perfiles de disolución
1. Para aceptar la igualdad de productos bajo cambios relacionados con SUPAC.
2. Para eximir de los requisitos de bioequivalencia para las concentraciones menores de una forma de dosificación.
3. Para apoyar exenciones para otros requisitos de bioequivalencia.
En el futuro, un enfoque de dos puntos en el tiempo puede ser útil, tanto para caracterizar un producto medicinal como para servir de especificación de control de calidad.
A. Enfoques para establecer especificaciones de disolución para una entidad química nueva
Se presentan la metodología y las especificaciones de disolución elaboradas por un patrocinador en la sección de biofarmacéutica (21 CFR 320.24(b)(5)), y la sección de química, fabricación y controles (21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a)) de una NDA. Se deberá elaborar las características de disolución del producto medicinal en base a la consideración del perfil de solubilidad del pH y la pKa de la sustancia medicinal. La medición de la permeabilidad o el coeficiente de partición de octanol/agua del fármaco puede ser útil en la selección de la metodología y las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución se establecen consultando al personal de biofarmacéutica y revisión de CMC en la Oficina de Ciencia Farmacéutica (OPS). Para las NDA, las especificaciones deberán basarse en las características de disolución de tandas utilizadas en ensayos clínicos fundamentales y/o en estudios de biodisponibilidad confirmativos. Si la formulación propuesta para la comercialización difiere significativamente del producto medicinal utilizado en los ensayos clínicos fundamentales, se recomienda realizar pruebas de disolución y bioequivalencia entre las dos formulaciones.
Se deberá realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de prueba suaves, método de cesta a 50/100 rpm o método de paleta a 50/75 rpm, en intervalos de 15 minutos, para generar un perfil de disolución. Para productos que se disuelven rápidamente, tal vez haga falta generar un muestreo de perfiles adecuados a intervalos de 5 ó 10 minutos. Para productos medicinales altamente solubles y de disolución rápida (clases 1 y 3 del BCS), basta una especificación de prueba de disolución de punto único de 85% de NLT (Q=80%) en 60 minutos o menos como prueba de control de calidad rutinaria de uniformidad de tanda en tanda. Para fármacos que se disuelven lentamente o que son poco solubles en agua (clase 2 del BCS), se recomienda una especificación de disolución de dos puntos, uno a los 15 minutos que debe incluir una gama de disolución (una ventana de disolución) y el otro en un punto posterior (30, 45 ó 60 minutos) para asegurar una disolución del 85% para caracterizar la calidad del producto. Se espera que el producto cumplirá las especificaciones de disolución a lo largo de su vida de estante. Si las características de disolución del producto medicinal cambian con el tiempo, la modificación de las especificaciones dependerá de la demostración de bioequivalencia del producto cambiado con la biotanda original o la tanda fundamental. Para asegurar una equivalencia de tanda en tanda continua del producto después del aumento en escala y los cambios posteriores a la aprobación en el mercado, los perfiles de disolución deberán permanecer comparables a los de la biotanda aprobada o la(s) tanda(s) de ensayo clínico fundamental(es).
B. Enfoques para establecer las especificaciones de disolución para productos genéricos
Los enfoques para establecer las especificaciones de disolución para los productos genéricos corresponden a tres categorías, según si existe o no una prueba de compendio oficial para el producto medicinal y la naturaleza de la prueba de disolución empleada para el fármaco de referencia que figura en la lista. Todos los productos medicinales nuevos aprobados deberán cumplir con los requisitos actuales de las pruebas de disolución de la USP, de existir. Las tres categorías son:
1. Prueba de disolución del producto medicinal de USP disponible
En este caso, la prueba de disolución de control de calidad es la prueba descrita en la USP. La División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, también recomienda tomar un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos o menos usando el método de la USP para los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno). La División de Bioequivalencia también podrá recomendar la presentación de datos de disolución adicionales cuando se justifique científicamente. Los ejemplos de esto incluyen (1) casos en los cuales la USP no especifica una prueba de disolución para todas las sustancias medicinales activas de un producto combinado y (2) casos en los cuales la USP especifica el uso de un aparto de desintegración.
2. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista disponible al público.
En este caso, se recomienda un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos de los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno) utilizando el método aprobado para el producto de referencia que figura en la lista. La División de Bioequivalencia también podrá solicitar la presentación de datos de pruebas de disolución adicionales como condición de aprobación cuando se justifique científicamente.
3. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista no disponible al público
En este caso, se recomienda pruebas de disolución comparativas utilizando productos de prueba y referencia bajo una variedad de condiciones de prueba. Las condiciones de prueba pueden incluir diversos medios de disolución (pH 1 a 6,8), la adición de un surfactante y el uso de los aparatos 1 y 2 con agitación variada. En todos los casos, se deberá generar los perfiles según lo recomendado anteriormente. Las especificaciones de disolución se establecen en base a los datos de bioequivalencia y otros datos disponibles.
C. Casos especiales
1. Prueba de disolución de dos puntos
Para productos medicinales poco solubles en agua (p.ej., carbamazepina), se recomienda pruebas de disolución en más de un punto temporal para el control de calidad rutinario para asegurar el rendimiento del producto in vivo . Como alternativa, se podrá utilizar un perfil de disolución para fines de control de calidad.
2. Pruebas de disolución de dos etapas
Para reflejar con mayor precisión las condiciones fisiológicas del sistema gastrointestinal, se puede emplear pruebas de disolución de dos etapas en fluido gástrico simulado (SGF) con y sin pepsina o fluido intestinal simulado (SIF) con y sin pancreatina para evaluar la calidad del producto de tanda en tanda siempre que se mantenga la bioequivalencia.
Ejemplos recientes que involucran cápsulas de gelatina blandas y duras muestran una disminución en el perfil de disolución a lo largo del tiempo tanto en SGF como SIF sin enzimas. Esto ha sido atribuido a la formación de telilla. Cuando se llevó a cabo la disolución de cápsulas envejecidas o de liberación más lenta en presencia de una enzima (pepsina en SGF o pancreatina en SIF), so observó un aumento significativo en la disolución. En este entorno, puede hacer falta medios múltiples de disolución para evaluar la calidad del producto adecuadamente.
D. Metodología de mapeo o superfície de respuesta
El mapeo se define como un proceso para determinar la relación entre variables de fabricación críticas (CMV) y una superficie de respuesta derivada de un perfil de disolución in vitro y un conjunto de datos de biodisponibilidad in vivo . Las CMV
incluyen cambios en la formulación, el proceso, los equipos, los materiales y los métodos para el producto medicinal que pueden afectar la disolución in vitro significativamente (Skelly 1990, Shah 1992). La meta es elaborar especificaciones de productos que asegurarán la bioequivalencia de tandas futuras preparadas dentro de los límites de las especificaciones de disolución aceptables. Hay varios diseños experimentales disponibles para estudiar la influencia de las CMV en el rendimiento del producto. Un enfoque para estudiar y evaluar el proceso de mapeo incluye (1) preparar dos formulaciones de dosificación o más utilizando CMV para estudiar sus características de disolución in vitro ; (2) probar los productos con las características de disolución más rápidas y más lentas junto con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse en grupos pequeños (p.ej., n > 12) de sujetos humanos; y (3) determinar la biodisponibilidad de los productos y la relación in vitro-in vivo . Los productos con características extremas de disolución también se conocen como tandas laterales (Siewert 1995). Si se descubre que los productos con la gama extrema de las características de disolución son bioequivalentes con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse , las tandas futuras con características de disolución entre estas gamas deberán ser equivalentes entre sí. Se puede considerar que este enfoque es una verificación de los límites de las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución establecidas utilizando un enfoque de mapeo proveerán la probabilidad máxima de asegurar calidad y rendimiento estables en el producto. Según el número de productos evaluados, el estudio de mapeo puede proveer información sobre correlaciones in vitro-in vivo y/o una relación de orden por rango entre los datos in vivo e in vitro .
E. Correlaciones in vivo-in vitro
Para productos de liberación inmediata altamente solubles en agua (clases 1 y 3 del BCS), tal vez no sea posible una IVIVC. Para productos poco solubles en agua, clase 2 del BCS, tal vez sea posible una IVIVC.
El valor de la disolución como herramienta de control de calidad para predecir el rendimiento in vivo de un producto medicinal mejora significativamente si se establece una relación (correlación o asociación) in vitro-in vivo . La prueba in vitro sirve como herramienta para distinguir entre productos medicinales aceptables e inaceptables. Los productos aceptables son bioequivalentes, en términos del rendimiento in vivo , mientras que los productos inaceptables no lo son. Para lograr una correlación in vitro-in vivo , deberá haber por lo menos tres tandas disponibles que difieran en el rendimiento in vivo así como in vitro . Si las tandas muestran diferencias en el rendimiento in vivo , entonces se puede modificar las condiciones de prueba in vitro para corresponder a los datos in vivo para lograr una correlación in vitro-in vivo . Si no se encuentra ninguna diferencia entre el rendimiento in vivo de las tandas y si el rendimiento in vitro es distinto, tal vez sea posible modificar las condiciones de prueba para lograr el mismo rendimiento de disolución que las tandas estudiadas in vivo . Con mucha frecuencia, se encuentra que la prueba de disolución in vitro es más sensible y discriminatoria que la prueba in vivo . Desde el punto de vista de la seguridad cualitativa, se prefiere un método de disolución más discriminatorio, porque la prueba indicará posibles cambios en la calidad del producto antes de que sea afectado el rendimiento in vivo .
F. Validación y verificación de las especificaciones
Tal vez haga falta confirmación con estudios in vivo para la validación de un sistema in vitro . En esta situación, se deberá utilizar la misma formulación pero se deberá variar la no formulación de CMV. Se deberá preparar dos tandas con perfiles in vitro distintos (enfoque de mapeo). Luego se deberá probar estos productos in vivo . Si los dos productos muestran características in vivo distintas, entonces se valida el sistema. Por el contrario, si no hay diferencia en el rendimiento in vivo , se puede interpretar que los resultados verifican los límites de especificación de disolución expuestos bajo mapeo. Por lo tanto, se deberá confirmar o la validación o la verificación de las especificaciones de disolución.
V. COMPARACIONES DE LOS PERFILES DE DISOLUCIÓN
Hasta hace poco, se han utilizado especificaciones y pruebas de disolución de punto único para evaluar los aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación, como (1) aumento en escala, (2) cambios en el sitio de fabricación, (3) cambios en componentes y composición, y (4) cambios en equipos y procesos. Un producto cambiado también puede ser una concentración menor de un producto medicinal previamente aprobado. Ante ciertos cambios menores, la prueba de disolución de punto único puede ser adecuada para asegurar que no haya cambios de calidad y rendimiento en el producto. Para cambios más importantes, se recomienda una comparación de perfiles de disolución realizada bajo condiciones idénticas para el producto antes y después del(de los) cambio(s) (ver SUPAC-IR). Los perfiles de disolución pueden considerarse similares en razón de (1) similitud global de los perfiles y (2) similitud en cada punto temporal de disolución de la muestra. Se puede realizar la comparación de perfiles de disolución utilizando un método independiente de modelo o dependiente de modelo.
A. Enfoque independiente de modelo utilizando un factor de similitud
Un enfoque independiente de modelo sencillo utiliza un factor de diferencia (f 1 ) y un factor de similitud (f 2 ) para comparar los perfiles de disolución (Moore 1996). El factor de diferencia (f 1 ) calcula la diferencia porcentual (%) entre las dos curvas en cada punto temporal y es una medida del error relativo entre las dos curvas:
f 1 = {[ _ t=1 n | R t - T t | ]/[ _ t=1 n R t ]} _ 100
donde n es el número de puntos temporales, R t es el valor de disolución de la tanda de referencia (anterior al cambio) en el tiempo t, y T t es el valor de disolución de la tanda de prueba (posterior al cambio) en el tiempo t.
El factor de similitud (f 2 ) es una transformación de raíz cuadrada recíproca logarítmica de la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en la disolución porcentual (%) entre las dos curvas.
f 2 = 50 _ log {[1+(1/n) _ t=1 n ( R t - T t ) 2 ] -0.5 _ 100}
A continuación hay un procedimiento específico para determinar los factores de diferencia y similitud:
1. Determinar el perfil de disolución de dos productos (12 unidades cada uno) de los productos de prueba (posteriores al cambio) y referencia (anteriores al cambio).
2. Usando los valores de disolución medios de ambas curvas en cada intervalo temporal, calcular el factor de diferencia (f 1 ) y el factor de similitud (f 2 ) usando las ecuaciones que figuran arriba.
3. Para que las curvas se consideren similares, los valores de f 1 deberán estar cerca de 0, y los valores de f 2 deberán estar cerca de 100. Por lo general, los valores de f 1 de hasta 15 (0-15) y los valores de f 2 mayores de 50 (50-100) aseguran la igualdad o equivalencia de las dos curvas y, por lo tanto, del rendimiento de los productos de prueba (posteriores al cambio) y referencia (anteriores al cambio).
Este método independiente de modelo es más conveniente para la comparación de los perfiles de disolución cuando hay tres a cuatro o más puntos temporales de disolución disponibles. También deberá considerarse las siguientes recomendaciones como sugerencias adicionales para el enfoque general:
· Las mediciones de disolución de las tandas de prueba y referencia deberán realizarse bajo exactamente las mismas condiciones. Los puntos temporales de disolución para ambos perfiles deberán ser los mismos (p.ej., 15, 30, 45, 60 minutos). La tanda de referencia utilizada deberá ser el producto fabricado más recientemente antes del cambio.
· Sólo se deberá considerar una medición después de la disolución del 85% de ambos productos.
· Para permitir el uso de datos medios, el coeficiente porcentual de variación en los puntos temporales más tempranos (p.ej., 15 minutos) no deberá ser más del 20%, y en otros puntos temporales no deberá ser más del 10%.
· Los valores de disolución medios de R t pueden derivarse o de (1) la última tanda anterior al cambio (de referencia) o (2) las últimas dos tandas o más fabricadas consecutivamente antes del cambio.
B. Procedimiento de región de certeza multivariado independiente de modelo
En casos donde la variación dentro de la tanda es más del 15% de CV, conviene más un procedimiento independiente de modelo multivariado para la comparación de los perfiles de disolución. Se sugieren los siguientes pasos:
1. Determinar los límites de similitud en términos de la distancia estadística multivariada (MSD) en base a diferencias en disolución entre las tandas en relación a las tandas de referencia (aprobadas por patrón).
2. Calcular la MSD entre las disoluciones de prueba y referencia medias.
3. Calcular el intervalo de certeza del 90% de la verdadera MSD entre las tandas de prueba y referencia.
4. Comparar el límite superior del intervalo de certeza con el límite de similitud. Se considera que la tanda de prueba es similar a la tanda de referencia si el límite superior del intervalo de certeza es igual a o menor al límite de similitud.
C. Enfoques dependientes de modelos
Se han descrito varios modelos matemáticos en la literatura para corresponder a los perfiles de disolución. Se sugieren los siguientes procedimientos para permitir la aplicación de estos modelos a la comparación de los perfiles de disolución:
1. Seleccionar el modelo más apropiado para los perfiles de disolución de las tandas patrones anteriores al cambio y aprobadas. Se recomienda un modelo con no más de tres parámetros (como los modelos lineal, cuadrático, logístico, probit y Weibull).
2. Usando los datos para el perfil generado para cada unidad, aparear los datos con el modelo más apropiado.
3. Se fija una región de similitud basada en la variación de parámetros del modelo apareado con las unidades de prueba (p.ej., cápsulas o comprimidos) de las tandas aprobadas patrones.
4. Calcular la MSD en los parámetros del modelo entre las tandas de prueba y referencia.
5. Calcular la región de certeza del 90% de la verdadera diferencia entre las dos tandas.
6. Comparar los límites de la región de certeza con la región de similitud. Si la región de certeza está dentro de los límites de la región de similitud, se considera que la tanda de prueba tiene un perfil de disolución similar a la tanda de referencia.
VI. DISOLUCIÓN Y SUPAC-IR
La guía de SUPAC-IR define los niveles de cambios, las pruebas recomendadas y la documentación a archivarse para asegurar la calidad y el rendimiento del producto de referencia (producto anterior al cambio) con los cambios posteriores a la aprobación en (1) componentes y composición, (2) sitio de fabricación, (3) escala de fabricación y (4) cambios de proceso y equipos en los productos de liberación inmediata (FDA 1995). Según el nivel de cambio y el sistema de clasificación de biofarmacéutica de la sustancia medicinal activa, la guía de SUPAC-IR recomienda distintos niveles de prueba de disolución in vitro y/o estudios de bioequivalencia in vivo . Las pruebas varían según la gama terapéutica y los factores de solubilidad y permeabilidad de la sustancia medicinal. Para cambios de formulación más allá de los que figuran en la guía, se recomienda realizar determinaciones adicionales de perfiles de disolución en diversos medios. Para cambios de sitio de fabricación, cambios en equipos para aumentos en escala y cambios menores en el proceso, las pruebas de disolución solas deberían bastar para asegurar que no cambien la calidad y el rendimiento del producto. La guía de SUPAC-IR recomienda comparaciones de perfiles de disolución para aprobar los diversos niveles de cambios y documentar la igualdad del producto entre el producto de prueba (posterior al cambio) y de referencia (anterior al cambio) Recomienda comparaciones de perfiles de disolución utilizando un enfoque independiente de modelo y el factor de similitud (f 2 ).
VII. BIOEXENCIONES
Además de las pruebas de control de calidad rutinarias, se han utilizado las pruebas de disolución comparativa para la exención de los requisitos de bioequivalencia (bioexenciones) para concentraciones menores de una forma de dosificación. Para las bioexenciones, se deberá generar y evaluar un perfil de disolución utilizando uno de los métodos descritos bajo la Sección V de esta guía, "Comparaciones de perfiles de disolución". Por lo general se proveen bioexenciones para concentraciones múltiples tras la aprobación de un estudio de bioequivalencia realizado en una concentración, utilizando los siguientes criterios:
Para concentraciones múltiples de productos de IR de cinética lineal, se puede realizar el estudio de bioequivalencia en la concentración más alta y se puede otorgar exenciones de estudios in vivo para concentraciones menores, en base a una prueba de disolución adecuada, siempre que las concentraciones menores sean proporcionalmente similares en comparación (21 CFR 320.22(d)(2)). Similar también puede interpretarse para entender que las diversas concentraciones de los productos están dentro del alcance de los cambios permitidos bajo la categoría de "Componentes y composición" tratada en la guía de SUPAC-IR. En todos los casos, la aprobación de las concentraciones adicionales se basa en comparaciones de perfiles de disolución entre estas concentraciones adicionales y la concentración de la tanda utilizada en el estudio de bioequivalencia fundamental.
Apéndice A
Condiciones para las pruebas de disolución
Aparatos
Los métodos de prueba de disolución utilizados más comúnmente son (1) el método de cesta (Aparato 1) y (2) el método de paleta (Aparato 2) (Shah 1989). Los métodos de cesta y paleta son sencillos, robustos, están bien normalizados y se utilizan en todo el mundo. Estos métodos son lo suficientemente flexibles como para permitir la realización de pruebas de disolución para una variedad de productos medicinales. Por este motivo, debería utilizarse los métodos de disolución in vitro descritos en la Farmacopea Estadounidense (USP), Aparato 1 y Aparato 2, salvo que se pruebe que no son satisfactorios. De hacer falta, se puede considerar los procedimientos de disolución in vitro , como el cilindro de doble acción (Aparato 3) y un sistema celular de flujo continuo (Aparato 4) descritos en la USP. Se deberá considerar estas metodologías u otras alternativas/modificaciones en base a su superioridad probada para un producto en particular. Debido a la diversidad de variables biológicas y de formulación, y la naturaleza evolutiva del conocimiento en esta área, tal vez haga falta realizar diversas modificaciones experimentales para obtener una correlación in vivo apropiada con los datos de liberación in vitro . Por lo general se puede utilizar las metodologías y los aparatos de disolución descritos en la USP con muestreos manuales o procedimientos automatizados.
Medio de disolución
En lo posible, las pruebas de disolución se deberán realizar bajo condiciones fisiológicas. Esto permite la interpretación de los datos de disolución en relación al rendimiento in vivo del producto. Sin embargo, no hace falta una adherencia estricta al ambiente gastrointestinal en las pruebas de disolución rutinarias. Las condiciones de prueba deberán basarse en las características fisicoquímicas de la sustancia medicinal y las condiciones ambientales a las cuales podría estar expuesta la forma de dosificación tras la administración oral.
Por lo general el volumen del medio de disolución es de 500, 900 ó 1000 mL. Es deseable pero no obligatorio tener condiciones de pila. Se deberá utilizar un medio acuoso con una gama de pH de 1,2 a 6,8 (la misma concentración iónica de los tampones de la USP). Para simular el fluido intestinal (SIF), se deberá emplear un medio de disolución con un pH de 6,8. Se deberá justificar un pH más alto caso por caso y, por lo general, el pH no deberá excederse de 8,0. Para simular un fluido gástrico (SGF), se deberá emplear un medio de disolución con un pH de 1,2 sin enzimas. Se deberá evaluar la necesidad de enzimas en SGF y SIF caso por caso y justificarla. La experiencia reciente con productos en cápsulas de gelatina indica la posible necesidad de enzimas (pepsina con SGF y pancreatina con SIF) para disolver las telillas, de formarse, para permitir la disolución del fármaco. También se desalienta el uso de agua como medio de disolución porque las condiciones de prueba como pH y tensión superficial pueden variar según la fuente de agua y pueden cambiar durante la prueba de disolución misma, debido a la influencia de los ingredientes activos e inactivos. Para productos medicinales insolubles en agua o poco solubles en agua, se recomienda el uso de un surfactante como laurilsulfato sódico (Shah 1989, 1995). Se deberá justificar la necesidad y cantidad del surfactante. Se desalienta el uso de un medio hidroalcohólico.
Se deberá realizar todas las pruebas de disolución para formas de dosificación de IR a 37 _ 0,5_C. Se puede utilizar el método de cesta y paleta para realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de medios múltiples (p.ej. se puede realizar la prueba de disolución inicial a un pH de 1,2 y, tras un intervalo apropiado, se puede agregar una pequeña cantidad de tampón para aumentar el pH a 6,8). Como alternativa, si se desea agregar una enzima, se puede agregar después de los estudios iniciales (sin enzimas). El uso del Aparato 3 permite el cambio fácil del medio. También se puede adoptar el Aparato 4 para un cambio en medio de disolución durante el curso de disolución.
Ciertos productos y formulaciones medicinales son sensibles al aire disuelto en el medio de disolución y necesitarán desaireación. Por lo general, las formas de dosificación en cápsulas tienden a flotar durante las pruebas de disolución con el método de paleta. En tales casos, se recomienda utilizar varias vueltas de una hélice de alambre (USP) alrededor de la cápsula.
Se deberá realizar las pruebas de aptitud de los aparatos con un patrón de rendimiento (es decir, calibradores) por lo menos dos veces al año y después de cualquier cambio o movimiento significativo en el equipo. Sin embargo, es posible que un cambio de cesta a paleta o vice versa requiera recalibrado. Los equipos y la metodología de disolución deberán incluir las indicaciones de operación relacionadas con el producto como la desaireación del medio disuelto y el uso de una hélice de alambres para las cápsulas. La validación de los procedimientos automatizados en comparación con los procedimientos manuales deberá estar bien documentada. La validación de los pasos determinativos en el proceso de la prueba de disolución deberá cumplir con las normas establecidas para la metodología analítica.
Agitación
Por lo general, se deberá mantener condiciones de agitación suave durante las pruebas de disolución para permitir un poder de discriminación máximo y para detectar productos con un pobre rendimiento in vivo . Utilizando el método de cesta, la agitación (o velocidad de mezcla) común es de 50-100 rpm; con el método de paleta, es de 50-75 (Shah et al., 1992). Casi nunca se utilizan los Aparatos 3 y 4 para evaluar la disolución de productos medicinales de liberación inmediata.
Validación
La validación de los aparatos y la metodología de disolución deberá incluir (1) la prueba de aptitud del sistema utilizando calibradores; (2) desaireación, de hacer falta; (3) validación entre los procedimientos manuales y automatizados; y (4) validación de un paso determinativo (es decir, los métodos analíticos empleados en el análisis cuantitativo de las muestras de disolución). Esto deberá incluir todos los pasos y procedimientos apropiados de la validación de los métodos analíticos.
REFERENCIAS
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FDA, 1995, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. Scale-up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [Guía para la industria: formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata. Cambios de aumento en escala y posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] [SUPAC-IR], Noviembre de 1995.
Meyer, M. C., A. B. Straughn, E. J. Jarvi, G. C. Wood, F. R. Pelsor y V. P. Shah, 1992, "The Bioequivalence of Carbamazepine Tablets with a History of Clinical Failures" ["La bioequivalencia de los comprimidos de carbamazepina con una historia de los fracasos clínicos"], Pharmaceutical Research, 9:1612-1616.
Moore, J. W. y H. H. Flanner, 1996, "Mathematical Comparison of Dissolution Profiles" ["Comparación matemática de los perfiles de disolución"], Pharmaceutical Technology , 20 (6):64-74.
Shah, V. P., et al., 1989, "In Vitro Dissolution Profile of Water Insoluble Drug Dosage Forms in the Presence of Surfactants" ["Perfil de disolución in vitro de formas de dosificación de fármacos insolubles en agua en presencia de surfactantes"], Pharmaceutical Research, 6:612-618.
Shah, V. P., et al., 1992, "Influence of Higher Rate of Agitation on Release Patterns of Immediate Release Drug Products" ["Influencia de una mayor velocidad de agitación en los patrones de liberación de productos medicinales de liberación inmediata"], Journal of Pharmaceutical Science, 81:500-503.
Shah, V. P., J. P. Skelly, W. H. Barr, H. Malinowski y G. L. Amidon, 1992, "Scale-up of Controlled Release Products - Preliminary Considerations" ["Aumento en escala de productos de liberación controlada - consideraciones preliminares"], Pharmaceutical Technology, 16(5):35-40.
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Siewert, M., 1995, "FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products" ["Guías de FIP para las pruebas de disolución de productos orales sólidos"], Pharm. Ind. 57:362-369.
Skelly, J. P., G. L. Amidon, W. H. Barr, L. Z. Benet, J. E. Carter, J. R. Robinson, V. P. Shah y A. Yacobi, 1990, "In Vitro and In Vivo Testing and Correlation for Oral Controlled/Modified-Release Dosage Forms" ["Pruebas y correlación in vitro e in vivo para formas de dosificación orales de liberación controlada/modificada"], Pharmaceutical Research, 7:975-982.
United States Pharmacopeia [Farmacopea estadounidense] (USP), U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD.
[Guide for the Industry]
Translated into Spanish by the Ralph McElroy Translation Company
910 West Avenue, Austin, Texas 78701 USA
1 Esta guía ha sido preparada por el Grupo de Trabajo Perito de Liberación Inmediata del Comité de Coordinación de Biofarmacéutica en el Centro de Evaluación e Investigación de Drogas (CDER) de la Administración de Alimentos y Drogas. Este documento guía representa el pensamiento actual de la Agencia acerca de las pruebas de disolución de las formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata. No crea ni confiere ningún derecho para ni en ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o el público. Se puede utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos del estado o los reglamentos aplicables, o ambos.
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